近期，Chin Chem Lett发表了天津理工大学陈嘉媚和鲁统部教授题为“Reaction crystallization method based on deep eutectic solvents: A novel, green and efficient cocrystal synthesis approach”的文章（DOI: 10.1016/j.cclet.2024.110413），天津理工大学化学化工学院教师戴霞林为第一作者。文章提出了一种利用低共熔溶剂作为反应介质，通过反应结晶合成共晶的新方法，成功应用于烟酰胺、卡马西平和茶碱共晶的合成。该方法绿色安全，可避免传统溶液法合成共晶中单组分析晶、形成溶剂化物的问题，为共晶的绿色、高效合成提供了一种可行的替代方法。
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【背景介绍】
共晶是母体分子与共晶配体（CCF）通过分子间作用结合于同一晶格形成的多组分晶体，广泛用于调控药物、农药、炸药、光电材料等功能分子的性能。反应结晶法（RCM）是共晶常用的合成方法，以反应物的饱和溶液为介质，可避免溶解度差异导致的难溶性组分单独结晶的问题，但面临形成溶剂化物、共晶不纯的挑战。陈嘉媚教授团队最近提出了一种基于低共熔溶剂（DESs）的混悬法（DSM）合成共晶，以DESs同时作为溶剂和CCF，绿色、安全，可避免形成溶剂化物（DOI：10.1021/acs.cgd.4c00374；10.1021/acs.cgd.4c00988）。然而，有些反应由于DESs中CCF活度较低，只能获得原料药而非共晶，限制了该方法的应用。本文综合这两种方法的优势，提出了一种基于DESs的新型反应结晶法（DRCM），将其用于烟酰胺、卡马西平和茶碱的共晶合成，可避免单组份析晶和形成溶剂化物的问题，为共晶的绿色高效合成提供了一种可行的替代方法。
Fig. 1. The cocrystal formation by (a) RCM, (b) DSM and (c) DRCM.
结合基于有机溶剂的反应结晶法和基于低共熔溶剂的混悬法的双重优势，基于低共熔溶剂的反应结晶法绿色、安全，可避免单组分析出和形成溶剂化物的问题。
Fig. 2. The chemical structures of DESs materials and the model drugs.
以胆碱作为氢键受体，草酸、丙二酸、丁二酸等15种共晶筛选阶段常用的CCF作为氢键供体，采用熔融法合成低共熔溶剂。
√ cocrystal formation. × no cocrystal formation. / No cocrystal was reported and no DRCM experiment was conducted.
采用基于低共熔溶剂的混悬法制备烟酰胺、卡马西平和茶碱的共晶，由于CCF在体系中活度较低，所有体系均未形成共晶，而得到原料药。受到有机溶剂中反应结晶法的启发，提出基于低共熔溶剂的反应结晶法，成功制备了所有已报道的共晶。
Table 2
The cocrystal synthesis results of THE using DRCM with different slurry duration time and slurry speed.
* Percentage values indicate the yields of cocrystals.
以茶碱共晶体系为模型考察反应时间与转速对共晶形成的速率与产率的影响。结果表明，大部分体系在6 h, 900 rpm时都完全转化为共晶，产率为70%-85%。
总之，本文提出了一种基于低共熔溶剂的反应结晶法，以NIC、CBZ和THE共晶为模型，在15种胆碱基DESs中验证了该方法的可行性。该方法绿色、安全，可避免形成溶剂化物和单一组分析晶，为共晶的筛选和合成提供了一种绿色、经济和高效的方法。
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