患者詹某某，男，24岁。
2天前出现血小板减低，PLT:7x10^9/L。
双臂、颈部及唇部散在淤点。
1、血常规图形结果及报警信息
由于白细胞散点图异常，仪器分类结果不可信。根据图形可知，存在一类细胞内部复杂程度比成熟中性粒细胞弱，荧光强度比成熟中性粒细胞强，单核细胞区域比例增高，高度怀疑可能是原幼稚细胞，但这类细胞是什么呢？我们进一步推片镜检。
2、外周血细胞形态（瑞氏 1000）
从外周血涂片中可见一群异常细胞，该类细胞大小不一，染色质细致，核型不规则，核仁隐显不一，胞浆内可见较多颗粒，可见内外浆，Auer小体易见，甚至成束出现。由此，高度怀疑该类细胞为异常早幼粒细胞。而患者血凝结果如下：
结合患者血常规、细胞形态和血凝结果，高度怀疑该患者为急性早幼粒细胞白血病。于是电话通知临床，建议做异常白细胞形态检查、骨穿、免疫表型、染色体及PML-RARA融合基因等完善检查。
核型分析结果(Karyotype): 46,XY,t(15;17)(q22;q21)[12]/46,XY[3]；
描述(Description): 培养后行染色体核型分析，共分析15个细胞，其中3个细胞为正常男性核型，即46,XY;12个 细胞均见一条15号染色体和一条17号染色体易位，即t(15;17)(q22;q21)。
最后，患者诊断为急性早幼粒细胞白血病（APL）伴PML-RARa L型。
急性早幼粒细胞白血病（APL）[1]是一种特殊类型的急性髓系白血（AML），绝大多数患者具有特异性染色体易位 t(15;17)(q22;q12)，形成PML-RARα融合基因，其蛋白产物导致细胞分化阻滞和凋亡不足，是APL发生的主要分子机制。APL易见于中青年人，平均发病年龄为44岁，APL占同期AML的10%~15%，发病率约0.23/10万。APL临床表现凶险，起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。近三十年来，由于全反式维甲酸（ATRA）及砷剂的规范化临床应用，APL已成为基本不用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病。
多颗粒型APL白细胞计数常常非常低，外周血中仅偶见明显的白血病性早幼粒细胞。APL经常与DIC和纤维蛋白溶解增加有关。故此可见患者血凝结果，纤维蛋白原往往减低，D-二聚体往往明显增高。
白细胞散点图异常早幼粒细胞常位于不该有细胞群出现的位置，如单核细胞与中性粒细胞之间、单核细胞与淋巴细胞之间或单核细胞向上延伸。但是散点图只是提示作用，并没有特异性，需涂片镜检。
异常早幼粒细胞形态特征：多颗粒型APL的异常早幼粒①细胞核大小和形状扭曲、不规则，常为肾形或粗大的双叶、蝴蝶样。②胞质充满浓密堆积甚至融合的大颗粒，颗粒可能过大、过多以致于核膜边界不清，可见内外浆（内浆含非特异性颗粒呈粉色，外浆无颗粒呈蓝色）。③部分病例胞质内可见呈束状排列Auer小体的典型细胞，其Auer小体通常比其他类型白血病细胞中的大。
细颗粒型（少颗粒型）APL的主要特征为颗粒明显减少或缺失，以双叶核为主，常见核扭曲。易与急性单核细胞性白血病混淆，POX染色可有助于鉴别。与多颗粒型APL不同，在细颗粒变异型APL中白细胞计数通常显著升高，伴随大量异常细颗粒型早幼粒细胞。
外周血涂片阅片时可以浏览涂片的尾部和两侧（尤其外周血白细胞计数少时），寻找典型异常早幼粒细胞。
过氧化物酶染色（POX）也有助于识别异常早幼粒细胞，在异常早幼粒细胞中POX反应总是强阳性，深棕色颗粒覆盖整个细胞质，甚至覆盖胞核；而急性单核细胞白血病的原始、幼稚单核细胞POX常为阴性或弥散颗粒状弱阳性。
免疫分型特点：APL伴PML-RARA（多颗粒型）主要特征是低表达或不表达HLA-DR、CD34。CD33同质性强表达，CD13异质性表达，CD117常常阳性。粒系分化标志CD15和CD65阴性或仅弱表达，常表达CD64。APL中CD2的表达常与FLT3-ITD有关。维甲酸治疗后CD11b和CD11c表达上调。大约10%的APL表达CD56，这与预后不良有关。
遗传学特征：基于APL细胞对全反式维甲酸的敏感性，发现位于17q21.2的RARA基因与位于15q24.1的核调节因子基因融合引起PML-RARa融合基因。t(15;17)(q24.1;q21.2)阳性组和PML-RARA阳性无t(15;17)(q24.1;q21.2)病例的形态学无区别。大约40%的病例具有继发性细胞遗传学异常，8号染色体的获得是最常见的（出现在10-15%的病例中）。累及FLT3的突变，包括FLT3-ITD和FLT3酪氨酸激酶结构域（FLT3-TKD），发生在30-40%的APL中。FLT3-ITD突变最常见，与较高的白细胞计数、细颗粒型形态学以及PML bcr3断裂点的累及有关。
与APL形态学特征相似的一个亚型显示累及RARa的变异型易位。可变的伙伴基因包括位于11q23.2的ZBTB16（之前称为PLZF）、位于11q13.4的NUMA1、位于5q35.1的NPM1和位于17q21.2的STAT5B，分别形成ZBTB16-RARa、NUMA1-RARa、NPM1-RARa、STAT5B-RARa。一些APL变异型，包括ZBTB16-RARa和STAT5B-RARa融合基因，对维甲酸耐药。APL伴t(5;17)(q35.1;q21.2)似乎对维甲酸有反应。含这些变异易位的病例应诊断为APL伴变异型RARa易位[4]。
除了经典APL及APL伴变异型RARa易位外，还存在APL样白血病（APL-liked leukemia），最近几年，APL样白血病进入大家视野，这类白血病，即形态学特点、流式表型一项或两项表现，甚至染色体核型与APL类似，但在分子层面没有PML-RARa融合基因。这里就不具体展开了，感兴趣的可以查阅一些文章及个案报道[3][4][5]。目前WHO的定义，如果没有PML-RARa融合基因阳性，是不能诊断APL的。
APL伴PML-RARAa临床起病急，症状凶险，有高度出血倾向，尤其是脑出血，早期死亡率高。但其对维甲酸和三氧化二砷诱导分化治疗特别敏感，预后很好。如果能在早期发现，可大大提高缓解率，挽救患者生命。作为检验工作者需掌握异常早幼粒细胞的形态特征，在平时工作中，要高度重视对散点图异常的血常规，进行推片镜检（重点浏览分布的血片尾部和两侧的异常细胞），发现疑似APL的患者及时与临床沟通，哪怕最后不是APL亦没有关系，因为NCCN[6]指南明确指出当初形态怀疑APL时即可上全反式维甲酸，当细胞遗传学和分子生物学检查不支持时停止维甲酸治疗，改为AML治疗即可。
参考文献：
[1] Swerdlow SH,Campo E,Harris NL, et al. (Eds) : WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised 4th edition). IARC:Lyon 2017.
[2] Geoffroy MC, de Thé H. Classic and variants APLs, as viewed from a therapy response. Cancers (Basel).2020;12(4):967.
[3] 沈玉雷，陈雪艳，陈宏伟.真假M3.血液病综合诊断学术交流微信公众平台.2017-10-21.
[4] Chharchhodawala T,Gajendra S, Tiwari P, et al. Therapy related acute myeloid leukemia with t(8;16) mimicking acute promyelocytic leukemia. Indian J Hematol Blood Transfus. 2016;32(Suppl 1):20-22.
[5] Soni A, Djokic M, Hou JZ,et al. Outcomes of acute myeloid leukemia with t(15;17) not associated with acute promyelocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2015;56(11):3236-9.
[6] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®).Acute myeloid leukemia.Version 3.2020.
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