编者按：新年伊始，《生命科学》编辑部联合中国科学院上海营养与健康研究所生命科学信息中心(生命健康科技智库)情报团队推出“生命与健康领域年度盘点”系列专刊，基于情报团队对相关领域的监测与梳理，旨在为相关决策、科学研究及产业发展等提供咨询和参考。本期主要对生命健康、脑科学与类脑智能、合成生物学、精准医学、再生医学、衰老生物学、临床医学、营养健康、慢性病防控、新药研发、基因治疗、免疫细胞治疗、数字健康等领域2022年的研究进展和发展态势进行汇总分析。各主题陆续推出，敬请您的宝贵意见和建议。
导 读
衰老生物学以健康老龄化为目标，主要围绕衰老生理性或病理性过程及机制开展研究。随着近年全球健康老龄化的战略部署，衰老生物学得以快速发展，2022年以来，全球在衰老研究政策支持、衰老研究模式拓宽、衰老标识拓展等方面取得了重要进展。鉴于此，该文重点从衰老生物学领域的总体发展态势、基础研究进展、临床研究进展等角度对2022年重要进展进行梳理分析，并对衰老生物学基础研究和临床研究未来重点发展方向以及发展模式进行展望，以期为后续研究提供参考。
张博文，范月蕾，陈大明，赵若春，毛开云*
（中国科学院上海营养与健康研究所，中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031）
衰老是伴随生命发生、发展过程中的一种活动，是机体从构成物质、组织结构到生理功能的丧失和退化过程，是生命过程中不可避免的现象。衰老生物学是以健康老龄化为目标，致力于研究多种基因、通路和机制如何以不同的方式作用于不同的种群、环境和物种，进而导致生物机体功能失调、健康受损和寿命缩短。中国目前是全球老龄化人口总数最多的国家，从战略层面来看，以衰老生物学研究为核心的健康老龄化科技创新已上升为国家战略。如何有效应对人口老龄化，事关国家发展全局，事关亿万百姓福祉，对于全面建设社会主义现代化国家具有重要意义。随着近年来研究技术的演进和研究模式的拓展，衰老生物学呈现出了较快的发展态势。本文重点从衰老生物学领域总体态势、基础理论、临床应用等角度对2022年重要进展进行梳理总结，以期为后续研究提供参考。运用科技创新应对人口老龄化正成为国际共识和未来社会发展的方向，随着全球老龄化趋势逐渐加剧，衰老生物学研究需求也随之加大。美国、英国、欧盟等发达国家或地区高度重视健康老龄化科技应对，纷纷推出相关战略规划或设立专项加大衰老生物学的科研投入力度。2022年由美国国家医学研究院（NAM）牵头，英国研究与创新署（UKRI）等全球多个国家和地区的11个机构合作实施的“健康长寿全球挑战”计划发布《全球健康长寿路线图》，资助了美国、英国多个研究项目。UKRI发布《2022-2027战略》重点支持健康老龄化，围绕“确保更好的健康、老龄化和福祉”，开展衰老生物学基础研究，并建立了11个衰老研究网络。美国国立卫生研究院（NIH）2022年设立了“高风险、高回报研究计划”资助衰老的细胞生物学机制及衰老相关疾病机制研究项目。欧盟发布的《健康欧盟计划2021-2027》提出人口变化，特别是社会老龄化，挑战了卫生系统的可持续性，需特别关注如痴呆症等与年龄相关的疾病和障碍。中国在过去数年中也通过科技部“主动健康和老龄化科技应对”重点专项、国家自然科学基金委“情感和记忆的神经环路基础”重大研究计划以及“器官衰老与器官退行性变化的机制”重大研究计划等国家级科技项目逐渐加大老龄化领域研究的专项资助。2021年我国《第十四个五年规划和二〇三五年远景目标》提出实施积极应对人口老龄化国家战略；2022年3月，中国在发布的《“十四五”健康老龄化规划》中将“加强老年健康科学研究”作为规划的主要任务开展重点布局，充分说明了我国对老龄化问题的高度重视。当前衰老相关分子、细胞、基因和通路机制理解上已取得重大进展，因此，2022年7月美国哥伦比亚大学的研究团队[1]提出衰老生物学研究正在向将上述成果系统整合的方向发展，以便在系统层面了解这些研究成果是如何动态变化并影响机体衰老。基于对衰老过程的系统性认知需求，衰老生物学引入系统论研究思路变得合理而必要。而作为一种具有迭代特征、超越理论框架的“开放式科学”[2]，数据驱动型研究也因此成为了衰老生物学研究模式的重要拓展方向。而近年来大规模数据采集和分析技术的快速发展推动了数据驱动型研究模式的成熟。即时检验（POCT）、可穿戴医疗设备等的关键技术不断突破使得相关产品落地普及，这意味着各年龄阶段、健康状态的大规模人群生理健康数据采集成为可能，为促进衰老领域数据驱动型研究工作的开展提供了重要技术基础。同时随着组学测序、系统建模技术不断演进，分子生物学与计算生物学的交叉融合，基于AI的数据分析技术[3]已被广泛应用于衰老保护因子筛选、衰老状态分析、生物标志物动态分析、化合物相似性比对、跨物种衰老机制研究、靶点验证等研究环节，显著提升衰老研究的整体效能。因此，随着基础理论的不断突破、新技术的不断演进和多学科的交叉融合，基于数据驱动的衰老研究模式逐渐成熟，使得衰老生物学呈现出崭新的发展活力。生理功能的逐渐下降和年龄相关疾病风险增加对健康老龄化提出了挑战。有关衰老标识的定义存在界限模糊、标准不一等问题，是阻碍衰老生物学研究和应用转化的重要因素之一。2022年，人们对衰老标识的认识不断加深，重要成果不断涌现。例如Carlos López-Otín等[4]立足于过去10年的衰老生物学研究，对原有的9大衰老标识（hallmark）进行了更新与完善，增加了慢性炎症、肠道微生物失调、巨自噬失活等3个新的衰老标识，形成了12个衰老标识，并明确了衰老标识定义应满足以下三个要求：（1）它们应为与年龄相关的表现；（2）有实验证明诱导它们可以加速衰老；（3）通过干预它们可以减缓、停止，甚至逆转衰老。此外，根据标识与诱发衰老的关联性将其分为基本标识（负面影响）、拮抗标识（低水平有益，高水平有害）和综合标识（直接影响组织稳态和功能）三类。新增的衰老标识为衰老生物学研究提供了新的切入点，对加深衰老的发生、发展以及如何干预衰老过程的理解意义重大。此外，衰老标识作为衰老生物学研究的“锚点”，其相关标志物的发现和监测工具开发对后续推进该领域研究有着重要意义。值得一提的是，我国学者在生物标志物的监测工具开发上也作出了卓越贡献。2022年11月，深圳大学刘宝华团队[5]构建了新型的Glb1-2A-mCherry（GAC）系统衰老报告小鼠模型，能实时监测系统衰老和器官功能衰退。研究数据表明该小鼠模型可报告中年健康危机，预测小鼠寿命，并可能促进对衰老机制的理解，有助于抗衰老干预措施的开发。在人类对于衰老生物学的整体认知不断深入的同时，2022年研究者对于衰老相关的代谢稳态与免疫稳态研究取得了进展。同时，“脑-肠-微生物组轴”与代谢稳态、免疫稳态密切相关，研究者在这方面的研究取得了诸多进展。此外，干细胞具有旺盛的新陈代谢能力，其与衰老的关系也得到了进一步的解析。新陈代谢是机体维持正常生理功能的基础，与衰老之间存在着密切的联系。通常，随着年龄的增长，机体的代谢能力会逐渐减弱，从而导致机体细胞和组织的功能逐渐减弱，机体机能逐渐衰退。同时，衰老也会导致机体代谢能力的减弱，因而代谢与衰老之间存在密切关联。线粒体是与代谢密切相关的细胞器。已有大量研究证实了多种衰老细胞中存在细胞能量代谢稳态受损现象，并可观察到形态和功能异常的线粒体，而清除受损线粒体则可有效缓解细胞衰老进程，提示线粒体与衰老及代谢稳态的重要相关性。线粒体功能障碍作为经典的衰老研究方向，已有多年的研究成果积累。2022年该领域仍保持良好的研究热度，随着对衰老相关线粒体功能障碍机制理解的持续深入，线粒体功能干预已成为重要的抗衰老干预策略之一。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）直接或间接影响许多关键的细胞功能，包括DNA修复、细胞衰老、能量代谢等，对维持组织代谢稳态至关重要。NADH的堆积已证实与许多衰老相关疾病的发生密切相关，包括神经退行性疾病、重症肌无力等。然而，NADH堆积在这些疾病进展中的具体机制尚不完全清楚。2022年11月，首都医科大学研究团队[6]报道了嘌呤生物合成可作为细胞内NADH堆积的感受通路引发大量能量消耗并诱导能量应激，从而介导细胞死亡的发生。阻断嘌呤生物合成可防止NADH积累相关的体外细胞死亡和体内组织损伤。该项研究结果强调了嘌呤生物合成在NADH积累相关疾病中的病理生理作用。随着衰老的发生，机体内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)水平逐渐降低，针对NAD+代谢的治疗已经成为一种潜在的治疗策略，可以改善衰老相关疾病，延长人类寿命。CD38被认为是哺乳动物组织中一种主要的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)糖化酶(NADase)，可调节细胞内NAD+水平，在细胞表面表达，并催化NAD+生成环二磷酸腺苷核糖(cADPR)。因此，CD38或许是延长寿命的药理学靶点，然而CD38调节衰老的具体机制尚不清楚。青岛大学附属医院的学者发现[7]，CD38下调Sirt6表达以诱导细胞衰老，而CD38天然抑制剂C3G可以通过靶向CD38-Sirt6信号转导通路发挥抗衰老作用，明确了以CD38为靶点干预策略的抗衰老作用机制。此外，氧化还原失衡在年龄相关疾病的发展中起着重要作用，因此抗氧化应激是健康老龄化和延长寿命的重要策略。2022年12月，印度本迪切里大学的研究团队[8]报道利用野生型、突变型和转基因菌株，探讨了不同乳酸菌菌株在秀丽隐杆线虫(C. elegans)中的抗氧化潜力和延长寿命的效益。他们发现短乳杆菌MTCC 1750通过转录因子DAF-16途径显著上调了靶基因sod-3的表达，减少细胞内活性氧(ROS)的积累，增强了抗氧化应激能力并延长寿命。该研究表明短乳杆菌MTCC 1750可能是一种有效的抗氧化供体，将是抗氧化治疗策略的有力补充。然而，衰老生物体如丧失了诱导应激反应的能力，其细胞则相对更容易受到蛋白质毒性和组织损伤的影响。2022年，美国加利福尼亚大学伯克利分校研究团队[9]发现，在秀丽隐杆线虫的四种星形细胞样头鞘细胞中过表达热休克因子1基因(hsf-1)，成功独立诱导了热休克反应(HSR)。研究人员认为这可能是该动物表现出蛋白质聚集减少，并具有寿命延长和抗热应激能力较强等生物特性的原因，具体机制有待进一步探索，存在潜在的转化应用价值。自噬在免疫稳态、细胞稳态和衰老过程中发挥重要作用。巨自噬是指通过形成具有双层膜结构的自噬体（autophagosome）包裹胞内物质，最终自噬体与溶酶体融合的过程。目前已有诸多证据表明巨自噬的核心过程与衰老相关，与年龄相关的巨自噬功能下降是细胞器更新减少的最重要机制之一。最新发布的衰老标识综述[4]将巨自噬失活列入新增的衰老标识，确立了巨自噬失活与诱发或加速衰老存在重要相关性。近年来巨自噬与衰老的相关研究热度逐渐提升，可能是未来衰老生物学研究的新兴热点方向。2022年7月，哥伦比亚大学研究团队[10]发表综述总结了巨自噬在中枢神经系统疾病进展中扮演的重要角色，指出巨自噬不仅与衰老引起的神经退行性病变相关，也被证实与神经发育障碍有关，巨自噬对形成和维持健康的中枢神经系统至关重要。2022年11月，加利福尼亚大学伯克利分校的研究人员[11]发表的综述说明了巨自噬和溶酶体功能对于静止期细胞，尤其是成体干细胞的功能维持至关重要。该文还探讨了通过刺激巨自噬和溶酶体促进静止细胞功能和组织再生的可能性。另外，虽然大多数相关研究集中在巨自噬参与的物质降解功能及机制上，还有部分学者从其他角度对巨自噬过程机理展开研究。2022年6月，英国比特森癌症研究所的研究人员[12]报道发现，巨自噬依赖于通过糖苷酶α-1-聚焦酶1(FUCA1)来降解聚糖，缺乏FUCA1的细胞会在溶酶体中积累聚糖，出现自噬通量受损。研究者证实了聚糖降解失调可导致自噬功能缺陷，并认为这可能是岩藻糖苷贮积症（fucosidosis）的病理因素之一。总之，目前关于巨自噬功能失活与衰老的相关性研究尚处于较为前沿的领域，仍存在大量科学问题待研究解决。肠道微生态常通过与营养、代谢、免疫和感染相互作用影响人体生理功能。近年来围绕微生态的研究发展迅速，而微生物失调与衰老相关性研究已成为前沿研究热点。最新发布的衰老标识权威综述增加了相关衰老标识，确立了微生物失调与诱发或加速衰老存在重要关联。然而，微生物失调与人体哪些器官衰老相关，具体关联及机制又是如何等方面尚存在着大量科学问题待解决。微生物组与神经系统衰老相关，例如研究发现小胶质细胞功能在衰老过程中逐渐下降，但目前伴随衰老过程的小胶质细胞与肠道微生态的相互作用情况尚未被研究清楚。为了解答相关问题，2022年3月德国的研究团队[13]比较了在无菌和无特定病原体条件下饲养的年轻成年小鼠和老年小鼠的小胶质细胞转录组，发现肠道微生态影响了小胶质细胞衰老相关的基因表达。代谢组学分析显示人类血清和大脑中N6-羧甲基赖氨酸（N6-carboxymethyllysine, CML）水平呈年龄依赖性上升，并同时发现老年小鼠肠道通透性依赖微生态的增加介导了CML水平的升高。总之，这项研究揭示了肠道微生物通过代谢物CML驱动衰老相关的小胶质细胞功能障碍过程，为肠道菌群在衰老中扮演的角色提供了新的证据。肠道微生态的组成可随着衰老和衰老相关疾病的发生而显著改变，然而目前的微生物组概括指标（microbiome summary indices）尚不能清晰地描述与衰老表型显著相关的微生物组分类学差异（taxonomic differences）情况。为解决该科学问题，2022年11月印度学者用各类微生物组概括指标分析了来自7个数据库的21 000个粪便微生态[14]，发现只有Kendall独特性指标（Kendall uniqueness）可准确反映核心微生物组的损失以及疾病相关和健康相关类群的丰度和排名，其反映的疾病相关菌群增加和与健康相关菌群减少是测试的不健康衰老（unhealthy aging）样本中表现出的普遍特征。因此，该指标反映的菌群变化与不健康衰老的相关性比大多数微生物组概括指标更强，Kendall独特性指标更适合用于衰老干预的靶点筛选。2.4 衰老相关神经功能退行性改变研究取得重要成果衰老与认知及记忆等神经功能退行性改变直接相关，严重者可引起痴呆症，对于人类社会造成重大负担。由于具体诱因及疾病进展机制尚不完全清楚，该领域一直是衰老研究重点。2022年衰老相关神经功能退行性改变的机制研究进一步深入，一些具有延缓大脑衰老疗效的潜在干预策略研究也获得了令人兴奋的结果。关于衰老相关的认知功能机制研究，斯坦福大学的研究团队[15]根据海马体的无偏倚转录组分析发现，少突胶质细胞对这种恢复活力的脑脊液环境最敏感，而将年轻脑脊液直接注入老年人的大脑可以通过成纤维细胞生长因子17 (Fgf17)促进老年小鼠海马少突胶质细胞祖细胞(OPC)增殖，从而改善记忆功能。而Fgf17阻断会损害年轻小鼠的认知能力，这意味着Fgf17可能是恢复衰老大脑中少突胶质细胞功能的关键靶点。该研究成果可能具有干预延缓大脑衰老的潜在转化价值。关于衰老相关记忆功能受损的机制研究，2022年6月加州大学研究团队[16]发现C-C趋化因子受体5型（CCR5）及其配体CCL5神经元的表达延迟（12~24 h）增加决定了将某段记忆与后续记忆连接关联的时间窗口持续时间。该研究证实了年龄相关的CCR5是关闭记忆偶联时间窗的关键分子，可能具有潜在转化价值。关于衰老相关运动功能障碍的机制研究，2022年在神经抑制性控制方面也获得了一定研究进展。作为关键神经功能，神经抑制性控制可限制不必要的想法和行动，驱动有机体能够适当地执行目标行为。目前大量临床证据表明该功能的效率一般随着正常衰老或神经退行性痴呆发生而下降。乙酰胆碱信号对执行抑制性控制功能至关重要，同时也随着年龄的增长而表达下降。然而，乙酰胆碱对该功能的影响及机制尚不清楚。美国德州大学研究团队[17]在野生型果蝇模型上验证了抑制性控制功能下降与衰老的相关性，并发现该现象可以通过减少乙酰胆碱的分解来缓解，同时通过减少乙酰胆碱的生物合成来增强。研究同时发现蘑菇体(MB)的γ神经元是乙酰胆碱对衰老相关抑制性控制功能丧失的主要神经元作用位点，首次揭示了乙酰胆碱在衰老相关抑制性控制功能丧失中的核心作用，并为进一步的机制研究提供了框架。除此之外，近年来衰老相关睡眠功能紊乱的机制研究逐渐被重视。随着年龄的增长，睡眠质量往往呈下降趋势，但其具体机制一直未被完全阐明。2022年2月，斯坦福大学研究团队[18]报道发现KCNQ2通道下调诱导的下丘脑泌素/食欲肽(Hcrt/OX)神经元过度兴奋可能介导驱动了衰老相关的睡眠不稳定性增加，通过光遗传通路激活的Hcrt神经元可引起更长时间的清醒，而KCNQ选择性激活剂氟吡丁则可恢复老年小鼠的睡眠稳定性。该项研究可能首次证明了衰老过程中睡眠不稳定性增加的机制和改善睡眠的潜在策略。2.5 造血干细胞对衰老的影响过程及机制研究成为争鸣热点人体内各类干细胞均存在衰老现象，因此避免组织器官中干细胞池耗竭、维持干细胞池中功能干细胞的数量对延缓机体衰老有重要意义。然而，作为发展较为成熟的造血干细胞对人体衰老进展的影响一直存在部分争议，其根本原因在于年轻干细胞在体状态及对受体的具体影响过程及机制尚不清楚。早在2005年，加州大学伯克利分校的研究人员[19]就发现，通过外科手术将年老小鼠和年轻小鼠的循环系统连接，构建的异体共生模型，能够使年老小鼠恢复组织活力，逆转衰老迹象。然而在2016年相同研究团队在后续研究中[20]发现，当年轻小鼠的一半血液被老年小鼠的血液取代时，其组织健康和修复能力会急剧下降。该研究反驳了年轻血液具有恢复活力的抗衰老特性，并认为是年老的血液或其中的分子推动了衰老过程。由于年轻的血液循环微环境改变对个体组织的衰老细胞和系统水平具体造成何种影响尚不清楚，我国学者对于这一有争议的问题也开展了相关研究。中国科学院动物研究所刘光慧研究组、曲静研究组，中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组展开合作[21]，并于2022年6月报道通过构建年老小鼠和年轻小鼠的异体共生模型，绘制了系统水平的单细胞转录组图谱，并对骨髓、脾脏、外周血、脑、肝脏、骨骼肌和皮肤等7种组织器官进行了深入解析。该研究发现，暴露于年轻血液可有效改善老年个体不同器官的组织微环境，并恢复多种成体干细胞的活力。其中，造血干（祖）细胞（HSPC）是对年轻血液尤为敏感的细胞类型之一，年轻的血液可以通过上调趋化因子CCL3的表达促进衰老HSPC的年轻化。该研究在单细胞分辨率揭示了异体共生引起的年老和年轻个体的细胞全景变化规律，揭示了年轻体内环境促进年老组织再生的关键介导因子，认为年轻的血液可以提高造血干细胞活力，逆转免疫系统衰老，为发展衰老预警和干预的关键标志物和新型策略提供了重要的线索和思路。造血干细胞移植(HSCT)是一种用于多种恶性和非恶性血液疾病的治疗方法，然而关于造血干细胞移植对于人体组织的影响尚不完全清晰。有研究发现临床进行造血干细胞移植后的患者大脑组织含有外周移入的巨噬细胞[22][23]，而正常人群的大脑组织中没有，但具体的巨噬细胞移入机制尚不明确。针对该问题，2022年3月法国巴斯德研究所的研究人员[24]报道发现，HSCT化疗疗法广泛地破坏了小鼠的大脑再生细胞群，导致成体神经细胞再生功能的永久性丧失。小胶质细胞密度减半，导致小胶质细胞过度增殖，与大脑组织发生广泛衰老的指标吻合。虽然小胶质细胞表达细胞增殖标记物，但普遍在S期停滞，且大多数细胞表达衰老和抗凋亡标记物p21，提示细胞进入衰老状态。因此，研究者提出造血干细胞移植可能损害大脑的神经再生能力，诱导小胶质细胞衰老，并使得小胶质细胞密度逐渐减少到临界值，为外周巨噬细胞移入大脑提供了组织空隙。这意味着干细胞移植可能存在潜在加速受者脑组织衰老的影响机制。2022年，在基础研究取得进展的同时，衰老相关的临床研究不断向前推进，为衰老生物学的整体发展提供了更多的支撑。过去由于研究手段及资源投入的限制，衰老相关人群队列研究相对较少。近年来随着对衰老理解的不断深入，队列研究特别是基于健康人群的衰老研究逐渐受到关注。部分研究结果显示，即使是传统意义上身体素质较好的人群（如运动员）反而出现了衰老加速的情况，因此基于健康人群的衰老队列研究可能将成为未来新颖且重要的研究切入点。过去关于健康人群，特别是运动员人群的衰老研究相对较少。根据2022年12月哈佛大学的研究人员[25]发表的研究成果表明，与具有相似人口特征的普通人群相比，美式足球（ASF）运动员往往会更早地罹患高血压、糖尿病等与年龄相关的疾病，严重者的健康寿命甚至会缩短近十年。该研究基于对近3 000名退役后的美式足球运动员的跟踪调查，在前职业球员中分析发现适应不良的早期衰老表型，其特征是过早地出现慢性病和缩短的健康寿命。然而，这一发现并没有确定前ASF运动员过早出现慢性病的原因，但揭示了前运动员和慢性病发作这两个事件的相关性，对未来研究细胞、器官特异性病理生理学有潜在价值。另外，衰老相关疾病与不同民族或人种间背景差异的关联性也逐渐成为近年衰老队列研究的关注焦点之一。2022年9月，伦敦大学学院的研究人员[26]发表了一项大规模人群队列研究报告，比较了1997~2018年在英国的白人（n=481 161）、南亚人（n=6 907）和黑人（n=5 403）群体的痴呆症发病率、诊断年龄、生存时间和诊断后死亡年龄。结果表明黑人痴呆发病率较高，南亚和黑人的诊断和死亡年龄较小。2022年11月，来自哥伦比亚大学的研究人员[27]发表了基于2项社区队列数据的研究报告，旨在评估不同种族或民族背景的中老年人群中发生脑血管疾病和神经退行性变的磁共振成像(MRI)指标差异。分析结果表明，不同种族或民族背景的中年人群脑血管疾病相关MRI指标存在显著差异。在拉丁裔及白人人群中，大脑衰老相关指标晚年时表现更为严重，而黑人人群则表现为从中年即开始大脑加速衰老。这些研究结果明确表明了衰老相关疾病的发生与民族或人种差异存在显著关联。值得注意的是，中国在该领域的衰老队列研究相对较少。我国幅员辽阔，民族的生活环境及遗传背景间存在显著差异性，因此该领域可能是我国未来可重点开展的衰老研究方向。近年来，在衰老领域，研究者发起的临床研究不断深入，为衰老相关的疾病进展机制的阐明提供了支撑，也为潜在的新型治疗靶点及策略发现提供了基础。2022年，眼科、骨科、老年医学科等领域均取得重要突破。衰老是影响有机体中所有细胞的普遍过程，也是青光眼的主要致病因素之一。然而，目前对衰老对视网膜应激反应的分子影响及青光眼诱发的机制了解非常有限。为了解决该问题，加利福尼亚大学研究团队[28]构建了新的青光眼小鼠模型探究该问题，发现对压力的反应敏感性随着年龄的增长而增加，并在染色质层面上体现，高眼压引起的应激反应类似于自然衰老，涉及到炎症变化和衰老通路的激活，研究说明多重因素引起的眼压升高加速了视网膜衰老进程，并表明局部组蛋白修饰是衰老的关键变化。细胞衰老是一种由细胞应激引起的细胞周期停滞的永久状态，最近被认为是导致骨关节炎(OA)表型的基本机制，因此阐明支撑软骨细胞衰老的分子机制可能会成为发现减缓或阻止骨性关节炎进展的新治疗策略。2022年12月，东南大学中大医院的研究团队[29]报道发现，Sirt6通过抑制IL-15/JAK3/STAT5信号通路可以减轻软骨细胞衰老，因此靶向Sirt6有望成为一种非常有前途的治疗骨关节炎的新方法。衰老相关的肌肉减少症的病理表现包括肌肉力量、质量减少及再生能力的下降等。尽管对生活质量有重大影响，但目前尚没有药物疗法可以改善这种年龄相关的功能下降。有证据表明，免疫相关细胞因子分泌可以改善肌肉再生，美国杜克大学研究团队[30]利用了这一策略，发现并验证了肌内注射重组METRNL肽可通过触发TNFα诱导的纤维/成脂祖细胞凋亡信号通路来增强衰老肌肉的再生。这也证实了纤维/成脂祖细胞是治疗与年龄相关的少肌症的潜在治疗靶点。衰老干预策略分类广泛，机制众多。2022年传统抗衰老药物或补剂的机制及有效性相关研究不断深入并获得验证，同时基于抗衰老研究的新型干预策略不断探索推进。关于传统抗衰老药物方面，目前烟酰胺单核苷酸(NMN)是市场上受关注程度较高的抗衰老物质，在动物实验中已证实补充β-烟酰胺单核苷酸可以增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)的浓度，提高健康寿命和寿命，且安全性很高。然而，目前尚不清楚该物质在人体中的具体受益剂量及耐受情况。关于该问题，2022年12月Abinopharm公司研究团队[31]报道了一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照、平行组、剂量依赖的临床试验，共纳入了80名中年健康成年人，随机进行为期60天的临床试验，每天口服一次安慰剂及300 mg、600 mg或900 mg NMN。临床研究发现，口服900 mg NMN属于安全范围内并且耐受性良好，而临床疗效表现为血NAD浓度和身体机能在每日口服剂量为600 mg时达到最佳状态。同期，BioAge公司也宣布完成了一项名为BGE-105的年龄相关肌肉萎缩治疗药物的1b期临床研究，实验结果表明65岁或以上的健康志愿者在严格卧床休息10 d后，BGE-105可显著改善年龄相关性肌肉萎缩症状。口服NMN补充剂会增加血液中NAD的浓度，每天口服900 mg NMN属于安全范围内，并且耐受性良好。关于传统抗衰老补剂方面，外源性酮酯补剂提供了一种增加循环酮浓度的抗衰老干预方法，且可避免如生酮饮食可能带来的安全隐患。美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员[32]于2022年11月报道发现外源性酮酯对老龄雄性小鼠骨骼肌再生有促进作用、提高了电子传递链的利用率和胰岛素敏感性，进一步确认了外源性酮酯的安全及有效性。英国诺德公司研究团队[33]同月回顾了辅酶Q10 (CoQ10)在一些不太常见的年龄相关疾病的发病机制和治疗中的潜在作用，强调了辅酶Q10作为抗氧化剂和抗炎剂在线粒体功能障碍、氧化应激和炎症相关疾病中起着关键作用。关于抗衰老新型干预策略的开发进展，衰老与神经元轴突损伤的发病率增加有关，然而衰老相关神经元轴突损伤尚无有效干预策略。2022年5月，伦敦帝国理工学院的研究团队[34]通过对坐骨背根神经节的RNA测序发现，在小鼠模型受损坐骨神经(SNI)的前后端都存在T细胞信号显著的年龄依赖性富集现象，研究证实了可通过拮抗或阻断免疫细胞和神经元之间的关联互作来达到改善衰老相关的神经再生障碍的效果，未来可能存在潜在转化价值。2022年11月，北京基础医学科学研究所团队[35]报道发现间歇性禁食通过重塑肠道微生态-代谢产物-脑轴，改善了阿尔茨海默病小鼠模型（5xFAD小鼠）的认知功能，确定了肌氨酸和二甲基甘氨酸（dimethylglycine, DMG）作为间歇性禁食诱导的阿尔茨海默病症状减轻的关键代谢产物，可能为预防阿尔茨海默病找到了新的干预路径。衰老生物学研究有着广阔的研究领域和丰富的研究内容，从细胞、器官、机体等多个层面，具有紧跟科技前沿、多学科交叉融合，兼顾成果转化的特点。未来应从以下三个方面加速衰老生物学领域基础研究和应用研究的科研攻关，为应对可能到来的老龄化危机提前部署，实现我国在衰老生物学领域的科技自立自强和高质量发展。一是加强衰老标识等方面的基础研究。肠道微生物失调、巨自噬失活已被明确列为衰老标识。随着微生物组学研究技术及成果转化经验的积累成熟，可以预见肠道微生物失调与衰老的机制及转化研究可能成为衰老领域的重要研究方向之一，具有良好的发展前景。而随着巨自噬功能失活与衰老相关机制研究的逐渐深入，蛋白质降解及细胞内稳态平衡的机制可能获得新的阐释。二是推动新型衰老干预策略等方面的临床研究。基于人群队列的衰老研究未来可能将逐渐获得重视，特别是基于健康人群的衰老研究有望获得显著成果。而随着衰老相关疾病的病理机制研究不断深入，除了传统的能量限制、药物及补剂干预外，关键代谢产物或免疫细胞富集机制干预等新型衰老干预路径不断涌现，定制肠道微生物、干细胞移植等干预策略也处于蓄势待发的态势，抗衰老干预研究可能将呈全面铺开的发展态势。三是促进衰老研究模式的升级。衰老标识的拓展及分类加深了人们对衰老发生发展的理解，影响了衰老生物学研究格局。衰老生物标志物（biomarker）-衰老标识（hallmark）-衰老表型（phenotype）的多层次研究格局已初步形成。为进一步加深对衰老过程的整体认知，衰老生物学正向由系统论研究思路指导的数据驱动研究模式方向发展。随着我国未来数据驱动型研究模式的逐渐成熟，人群队列研究的进一步开展，自主分析工具和模型的持续开发，我国可能可形成以散点状研究（实验室）-区域性临床研究（队列）-大科学国际合作研究（如人类表型组大科学计划）的树状组织结构，对标衰老生物学多层次研究需求，进行系统性科技战略布局，以期在衰老生物学领域作出“中国贡献”。
基金项目：中国科学院战略研究专项“生命与健康-重大创新领域战略规划研究（人口健康）”(GHJ-ZLZX-2021-08); 上海市2022年度“科技创新行动计划”软科学研究项目“国内外健康人群前瞻性队列建设情况调查研究”(22692117000)
*通信作者：E-mail：kymao@sinh.ac.cn
[参 考 文 献]
[1] Cohen AA, Ferrucci L, Fülöp T, et al. A complex systems approach to aging biology. Nat Aging, 2022, 2: 580-91
[2] 吴家睿. 多学科研究的三种形态. 中国科学基金, 2021, 35: 5
[3] Zhavoronkov A, Mamoshina P, Vanhaelen Q, et al. Artificial intelligence for aging and longevity research: recent advances and perspectives. Ageing Res Rev, 2019, 49: 49-66
[4] López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al. Hallmarks of aging: an expanding universe. Cell, 2023, 12: S0092-8674(22)01377-0
[5] Sun J, Wang M, Zhong Y, et al. A Glb1-2A-mCherry reporter monitors systemic aging and predicts lifespan in middle-aged mice. Nat Commun, 2022, 13: 1-13
[6] Yang R, Yang C, Ma L, et al. Identification of purine biosynthesis as an NADH-sensing pathway to mediate energy stress. Nat Commun, 2022, 13: 1-15
[7] Zhou H, Liu S, Zhang NY, et al. Downregulation of Sirt6 by CD38 promotes cell senescence and aging. Aging (Albany NY), 2022, 14: 9730
[8] Kumar S, Praneet NS, Suchiang K. Lactobacillus brevis MTCC 1750 enhances oxidative stress resistance and lifespan extension with improved physiological and functional capacity in Caenorhabditis elegans via the DAF-16 pathway. Free Radic Res, 2022, 16: 1-41
[9] Gildea HK, Frankino PA, Tronnes SU, et al. Glia of C. elegans coordinate a protective organismal heat shock response independent of the neuronal thermosensory circuit. Sci Adv, 2022, 8: eabq3970
[10] Griffey CJ, Yamamoto A. Macroautophagy in CNS health and disease. Nat Rev Neurosci, 2022, 23: 411-27
[11] Murley A, Dillin A. Macroautophagy in quiescent and senescent cells: a pathway to longevity? Trends Cell Biol, 2022, 11: S0962-8924(22)00235-5
[12] Baudot AD, Wang VMY, Leach JD, et al. Glycan degradation promotes macroautophagy. Proc Natl Acad Sci USA, 2022, 119: e2111506119
[13] Mossad O, Batut B, Yilmaz B, et al. Gut microbiota drives age-related oxidative stress and mitochondrial damage in microglia via the metabolite N6-carboxymethyllysine. Nat Neurosci. 2022, 25: 295-305
[14] Ghosh TS, Shanahan F, O’Toole PW. Toward an improved definition of a healthy microbiome for healthy aging. Nat Aging, 2022, 2: 1054-69
[15] Iram T, Kern F, Kaur A, et al. Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17. Nature, 2022, 605: 509-15
[16] Shen Y, Zhou M, Cai D, et al. CCR5 closes the temporal window for memory linking. Nature, 2022, 606: 146-52
[17] Sabandal PR, Saldes EB, Han KA. Acetylcholine deficit causes dysfunctional inhibitory control in an aging-dependent manner. Sci Rep, 2022, 12: 20903
[18] Li SB, Damonte VM, Chen C, et al. Hyperexcitable arousal circuits drive sleep instability during aging. Science, 2022, 375: eabh3021
[19] Conboy IM, Conboy MJ, Wagers AJ, et al. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature, 2005, 433: 760-4
[20] Rebo J, Mehdipour M, Gathwala R, et al. A single heterochronic blood exchange reveals rapid inhibition of multiple tissues by old blood. Nat Commun, 2016, 7: 1-11
[21] Ma S, Wang S, Ye Y, et al. Heterochronic parabiosis induces stem cell revitalization and systemic rejuvenation across aged tissues. Cell Stem Cell, 2022, 29: 990-1005.e10
[22] Cronk JC, Filiano AJ, Louveau A, et al. Peripherally derived macrophages can engraft the brain independent of irradiation and maintain an identity distinct from microglia. J Exp Med, 2018, 215: 1627-47
[23] Lund H, Pieber M, Parsa R, et al. Competitive repopulation of an empty microglial niche yields functionally distinct subsets of microglia-like cells. Nat Commun, 2018, 9: 1-13
[24] Sailor KA, Agoranos G, López-Manzaneda S, et al. Hematopoietic stem cell transplantation chemotherapy causes microglia senescence and peripheral macrophage engraftment in the brain. Nat Med, 2022, 28: 517-27
[25] Grashow R, Shaffer-Pancyzk TV, Dairi I, et al. Healthspan and chronic disease burden among young adult and middle-aged male former American-style professional football players. Br J Sports Med, 2022: bjsports-2022-106021
[26] Mukadam N, Marston L, Lewis G, et al. Incidence, age at diagnosis and survival with dementia across ethnic groups in England: a longitudinal study using electronic health records. Alzheimers Dement, 2022 [Online ahead of print]doi: 10.1002/alz.12774
[27] Turney IC, Lao PJ, Rentería MA, et al. Brain aging among racially and ethnically diverse middle-aged and older adults. JAMA Neurol, 2022, 80: 73-81
[28] Xu Q, Rydz C, Nguyen Huu VA, et al. Stress induced aging in mouse eye. Aging Cell, 2022, 21: e13737
[29] Ji M, Jiang H, Li Z, et al. Sirt6 attenuates chondrocyte senescence and osteoarthritis progression. Nat Commun. 2022, 13: 7658
[30] Lee DE, McKay LK, Bareja A, et al. Meteorin-like is an injectable peptide that can enhance regeneration in aged muscle through immune-driven fibro/adipogenic progenitor signaling. Nat Commun, 2022, 13: 7613
[31] Yi L, Maier AB, Tao R, et al. The efficacy and safety of β-nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation in healthy middle-aged adults: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-dependent clinical trial. GeroScience, 2022[Online ahead of print] doi: 10.1007/s11357-022-00705-1
[32] Roberts BM, Deemer SE, Smith Jr DL, et al. Effects of an exogenous ketone ester in aging mice. Front Nutr, 2022, 9: 1041026
[33] Mantle D, Hargreaves IP. Coenzyme Q10: role in less common age-related disorders. Antioxidants (Basel), 2022, 11: 2293
[34] Zhou L, Kong G, Palmisano I, et al. Reversible CD8 T cell–neuron cross-talk causes aging-dependent neuronal regenerative decline. Science, 2022, 376: eabd5926
[35] Pan RY, Zhang J, Wang J, et al. Intermittent fasting protects against Alzheimer’s disease in mice by altering metabolism through remodeling of the gut microbiota. Nat Aging, 2022, 2: 1024-3
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《生命科学》是由中国科学院上海营养与健康研究所主办，国家自然科学基金委员会生命科学部和中国科学院生命科学和医学学部共同指导的综合性学术期刊。1988年创刊，原刊名为《生物学信息》内部发行；1992年起更名为《生命科学》，公开发行CN31-1600/Q，大16开，96页。本刊是“中文核心期刊” “中国科技核心期刊” “中国科学引文数据库来源期刊(CSCD)”。
