2023年基因治疗发展态势分析

    基因治疗是指通过在基因水平上操纵或修饰细胞内基因的表达来治疗疾病的一种生物医学手段，在多种疾病上具有一次性治愈潜力。自20 世纪六十年代基因治疗的概念首次问世以来，经过多年的发展，基因治疗技术逐渐成熟，产业化加速，不断有重磅产品获批，已成功为多种遗传性罕见病和其他慢性病患者带来新的治疗手段，近年来已为生物医药领域的创新发展提供了新动力。为支持相关研究并推动疗法转化，近两年，全球多个国家纷纷在各项重大规划和资助中重点关注基因治疗，比如美国的国家生物技术和生物制造计划、美国国家癌症计划及美韩下一代关键和新兴技术对话(Critical and Emerging Technologies, CET) 中将启动的相关计划等，我国发改委及深圳、上海等多地也通过立法、发布行动方案等方式积极布局，以期在基因治疗领域占得发展先机。

    在基因治疗的发展过程中，随着RNA 干扰、CRISPR 技术及mRNA 核苷酸碱基修饰等新理论和新技术的出现，其技术体系不断拓展，目前除早期的基因替代治疗外，还涵盖了基因编辑治疗、经基因修饰的细胞治疗、RNA 治疗和溶瘤病毒治疗等。这些疗法通过基因添加、基因编辑和基因抑制等机制来改变细胞功能，其中RNA 治疗主要是从RNA水平上调控基因的表达。从治疗途径上看，基因治疗又可分为体内治疗和离体治疗。2023 年，基因替代治疗、基因编辑治疗和RNA 治疗先后迎来多款突破性新产品上市，因此本文将对其进展和趋势进行重点介绍，经基因修饰的细胞治疗会在本专刊“2023年免疫细胞治疗科技创新与产业发展态势”一文中进行介绍。

    基因治疗已进入发展快车道，多款产品密集获批上市。全球已有十余款基因替代治疗和基因编辑治疗产品获批上市，主要用于遗传性疾病/ 罕见病的治疗。而随着递送技术和基因编辑技术的改进，未来将有更多非遗传性疾病患者受益于基因治疗。

1.1　新技术推动基因治疗进一步发展，适应证从遗传性疾病逐渐拓展至常见病

    在基因治疗领域发展较早的细分方向是基因替代治疗，该技术主要通过向患者体内递送相应功能基因，实现功能性治愈。目前，上市的产品主要以基因替代治疗为主，该细分方向的快速发展受益于不断进步的载体递送技术，以及新策略的开发，基因替代治疗的适应证得到了进一步拓展。除遗传性疾病外，基因替代治疗技术在多种非遗传性疾病中也展示了治疗潜力。中国科学院深圳先进技术研究院等机构开发了一种基于逆向腺相关病毒(retrograde AAV) 的神经调控策略，与帕金森病现有临床治疗手段相比，实现了更加精准的靶向干预[1]。瑞士联邦理工学院等机构发现了参与脊髓自然修复的关键神经元，并开发了相关基因疗法，成功大幅度恢复了完全性脊髓损伤小鼠瘫痪后肢的行走能力[2]。中国科学院动物研究所等机构基于其鉴定发现的促更生因子SOX5，开发出了一种可有效促进关节软骨再生并改善骨关节炎症状的基因治疗方法[3]。上海科技大学通过AAV 向肌萎缩性脊髓侧索硬化小鼠鞘内递送神经细胞源性神经营养因子，显著改善了疾病小鼠的生存[4]。

    同时，CRISPR 等基因编辑技术的快速迭代进步，也推动了基因编辑治疗方向的快速发展，2023年已有1 款药物获得上市审批。碱基编辑和先导编辑等技术的出现，不仅大大提升了基因编辑治疗的安全性和精准性，还可在不断裂双链DNA 的情况下实现单个或大片段基因的精准编辑，为更多疾病提供了新的治疗手段。在碱基编辑治疗方面，美国博德研究所利用碱基编辑技术将SMN2 基因转化为有效的SMN1 基因，成功恢复了脊髓性肌萎缩模型小鼠的运动能力，与其他已有疗法相比，更加安全有效且是一次性的治疗[5]。美国加州大学等机构利用碱基编辑技术成功恢复了CD3δ 重症联合免疫缺陷患者血液干细胞产生T 细胞的能力[6]。美国德克萨斯大学等通过碱基编辑技术阻止CaMKIIδ 的过度激活，从而促进小鼠心脏功能的恢复[7]。上海交通大学等机构通过单碱基编辑修复自闭症小鼠神经元中的L35P 基因突变，成功改善小鼠的行为表现[8]。先导编辑技术在治疗多种疾病方面也已取得初步进展：美国博德研究所等机构高效率安全地恢复了镰刀型细胞贫血病患者造血干细胞的HBB 基因点突变[9] ；四川大学等机构精确高效地修复了先天性黑蒙症小鼠视网膜细胞的RPE65 基因突变[10] ；美国Prime Medicine 公司的最新临床前数据证明了先导编辑工具可精确有效地修复导致视紫红质相关常染色体显性视网膜色素变性的常见基因突变。除了改变基因本身的序列外，CRISPR 系统还可以通过改变“表观基因组”来改变基因的表达方式，美国Tune Therapeutics 的研究首次证明表观遗传基因调控的持久作用，目前该技术整体发展较缓慢，提高对表观基因组的理解将有助于推动该疗法的发展。

1.2　临床研究逐渐增多，重要成果不断涌现

    近三年全球基因治疗相关临床试验数量逐年增加( 图1)【i】，由2021 年的43 项增加到2023 年71 项。从所处临床阶段来看，70% 仍处于临床Ⅰ 期和Ⅰ/Ⅱ期( 图2) 。2023 年，多项临床试验成果相继发布。

图1 2021−2023年新登记的基因替代治疗和基因编辑治疗【ii】临床试验数量

图2 2021−2023年基因替代治疗和基因编辑治疗临床试验研究阶段

    临床试验结果显示，基因替代治疗在遗传病方面持续稳步推进，并取得了多项全球首次的重要临床进展。继全球首款用于血友病A 的药物Roctavian和用于血友病B的药物Hemgenix 在2022 年获批后，2023 年的两项Ⅲ期研究[11-12] 均证明了这两款产品的长期有效性。同时，我国在血友病B 基因治疗药物开发中进展迅速，信念医药公司的BBM-H901 已处于临床Ⅲ期。此外，基因治疗在肝脏代谢疾病中的疗效也首次在临床上得到有力证明，一项Ⅰ/Ⅱ 期临床研究显示，法国Généthon 实验室基于AAV8载体开发的 GNT0003 基因治疗药物通过表达一种代谢酶UGT1A1，安全有效地降低了Crigler-Najjar综合征患者的胆红素水平[13]。我国复旦大学基于双AAV 载体开发了一款治疗常染色体隐性遗传性耳聋9 型的基因治疗产品RRG-003，并在国际上率先获得了首个成功的先天性耳聋基因治疗临床试验数据。

    2023 年，在基因编辑治疗领域，除了已经获批的Casgevy 外，更多在研产品取得了重要临床研究进展。针对镰刀型细胞贫血病，与Casgevy 治疗策略不同，美国Intellia 公司等开发的基因编辑治疗药物 OTQ923通过干扰HBG1和HBG2 (γ-珠蛋白)基因启动子，诱导胎儿血红蛋白产生，在Ⅰ/Ⅱ 期临床试验中表现出了安全性和有效性[14]。而与需要复杂流程的体外治疗过程相比，体内基因治疗更加方便且可避免因清淋等操作带来的安全风险，因而已成为了基因编辑治疗的重要研发方向。在体内CRISPR 基因编辑治疗方面，全球进展最快的为美国Intellia Therapeutics 公司开发的用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病的NTLA-2001，已进入Ⅲ 期临床试验阶段。我国本导基因开发的体内基因编辑药物BD111是全球首个CRISPR 抗病毒基因编辑药物，已成功在中美相继获批开展临床研究，该产品利用类病毒体递送CRISPR 基因编辑工具，直接靶向切割1 型单纯疱疹病毒的基因组以清除病毒，并在探索性[15] 和注册性临床研究中已初步证实了其安全性和有效性。

1.3　商业化加速，首款基因编辑治疗产品成功获批上市

    从产品获批情况来看，基因治疗近年来已开启上市加速模式，仅2023 年便迎来4 款产品上市。其中美国Krystal Biotech 公司的Vyjuvek 是美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准的首款局部外用可重复给药的基因疗法产品，用于治疗营养不良性大疱性表皮松解症，Vyjuvek以单纯疱疹病毒为载体，通过递送COL7A1 基因来恢复VⅡ 型胶原蛋白(type VII collagen, COL7) 的功能。美国Sarepta Therapeutics 与罗氏联合开发的Elevidys 是全球首个一次性杜氏肌营养不良症基因治疗产品，其通过在骨骼和心肌肌肉组织内表达微抗肌萎缩蛋白来恢复肌肉功能。此外，蓝鸟生物开发的Lyfgenia，及瑞士CRISPR Therapeutics 公司和美国Vertex Pharmaceuticals 公司联合开发的Casgevy这两款基因治疗产品的同时获批，也首次为镰刀型细胞贫血病带来一次性治愈手段。Lyfgenia 通过慢病毒载体将功能性β 珠蛋白基因导入患者自身的造血干细胞中来实现功能性治愈；Casgevy 则利用CRISPR 基因编辑技术通过抑制造血干细胞的BCL11A 基因来使患者产生高水平胎儿血红蛋白，从而实现治愈。值得注意的是，Casgevy 还是全球首个基于CRISPR 技术的基因治疗产品，分别于2023 年10 月和12 月先后在英国和美国获批上市。表1 梳理了自2003 年以来已上市的基因替代治疗和基因编辑治疗产品。

2　RNA治疗

    RNA 治疗主要是指利用具有疾病治疗功能的RNA 调控致病基因表达的治疗方法。RNA 治疗种类多样，主要包括已经有产品上市的反义寡核苷酸(antisense oligonucleotides, ASO)、小干扰RNA (small interfering RNA, siRNA)、mRNA、核酸适配体，以及崭露头角的环状RNA、转移RNA (transfer RNA, tRNA) 等。从作用机制上看，ASO、siRNA 及tRNA主要靶向致病性mRNA，mRNA 和环状RNA 主要通过编码抗原或蛋白来实现疾病的治疗。

    随着核酸递送技术和稳定技术的提升，RNA治疗近年来产业化进程加速，当前全球已有19 款产品( 不包括mRNA 疫苗) 获批上市，其中ASO药物有11 款、siRNA 药物有6 款。目前已上市的ASO 和siRNA 药物主要用于各种遗传性罕见病的治疗，mRNA 新冠疫苗的成功上市使得疫情后大量的研究和资金投入到mRNA 癌症疫苗和mRNA 药物的开发。

2.1　RNA治疗新技术不断丰富

    在靶向致病性mRNA 的RNA 药物研究方面，除已取得多款上市产品的ASO 和siRNA 外，近年来，tRNA 治疗正在成为新的风口，为由人类基因中的过早终止密码子引起的单基因遗传病患者提供了一种新策略。研究人员基于天然tRNA 开发的抑制性tRNA (sup-tRNA) 可识别终止密码子，诱导无义突变的通读，从而获得有功能的全长蛋白。目前，tRNA 治疗处于早期研究阶段，主要聚焦于解决临床疗效、治疗阈值以及安全风险等问题。德国汉堡大学等开发了一种策略，可将天然tRNA 修饰为高效抑制 tRNA，并通过脂质纳米颗粒(lipid nanoparticle, LNP) 递送注射小鼠体内后，成功安全地抑制了无义突变，恢复了相应蛋白的表达[16]。美国的Alltrna、Tevard Biosciences 及hC Bioscience 等公司正进行基于该技术疗法的产品开发。

    在利用RNA 编码相应蛋白来治疗疾病方面，多项研究已经展现了mRNA 药物在癌症、遗传性疾病等领域的应用潜力。同时，环状RNA 也引起了研究人员和企业的广泛兴趣，与线性形式的mRNA相比，环状RNA 具有更好的稳定性，目前，美国Orna Therapeutics、美国Laronde 及我国圆因生物等多家企业已积极开展早期研发。

2.2　临床研究持续取得突破，尤其是针对各种慢性病

    近三年，全球已开展近300 项RNA 治疗临床试验，从数量来看，2023 年较2022 年略有下降( 图3)。从研究阶段来看，处于临床Ⅰ 期和Ⅰ/Ⅱ 期的占比为43%，而处于临床Ⅱ 期、Ⅱ/Ⅲ 期和Ⅲ 期的占比达到42% ( 图4)，可以预见，未来将有更多的RNA 治疗药物走向临床应用。2023 年多项研究显示，RNA 治疗除了在遗传病治疗方面研发进程较快外，各类慢性疾病也已成为ASO 和siRNA 的潜在治疗方向，mRNA 癌症疫苗也有望成为癌症治疗的潜在手段。

图3 2021−2023年RNA治疗临床试验新开展数量(mRNA【iii】、ASO、siRNA)

图4 2021−2023年RNA治疗新开展临床试验研究阶段分布

    针对遗传病，多款ASO 和siRNA 药物取得临床研究突破性进展，尤其是Ⅲ 期临床试验的成功将进一步推动产品的成功上市。法国赛诺菲/ 美国Alnylam 公司针对血友病A 或B 开发了一款siRNA药物Fitusiran，Ⅲ 期临床研究显示，该药物通过靶向抗凝血酶III 促进凝血酶的生成，对伴或不伴抑制物的血友病A/B 患者均有效[17-18]。美国Ionis 公司的ASO 药物Olezarsen 在治疗家族性乳糜微粒血症综合征患者的Ⅲ 期临床试验中达到主要疗效终点。另外，由于某些遗传性疾病通常具有多种形式的突变，因而针对特定突变开发个体化疗法具有实际意义。近期，针对毛细血管扩张性共济失调综合征，美国波士顿儿童医院等开发了一种预测分类法来评估每个患者对剪接转换ASO 的适应性，发现15% 的患者可通过个性化ASO 治疗干预得到恢复，这为识别可能受益于ASO 治疗的遗传病患者提供了一个方法[19]，并推动超罕见遗传性单基因疾病的N-of-1 临床试验。

    在RNA 治疗临床试验中，研究人员也逐渐探索使用ASO 和siRNA 等药物治疗感染性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病及糖尿病等更多其他慢性疾病。其中，由美国Ionis 公司等开发的慢性乙型肝炎ASO 药物Bepirovirsen 已处于Ⅲ 期临床。在降低心血管疾病风险方面，与常规药物相比，RNA 药物给药简便、疗效长，多款具有不同降血脂和血压机制的RNA 药物在2023 年已取得了初步的积极临床结果。如美国礼来的siRNA 药物Lepodisiran 在Ⅰ 期临床研究中显示，通过单次皮下注射可安全有效地持续降低血浆脂蛋白(a) 浓度长达48 周[20]。在另一项Ⅰ 期研究中，美国Arrowhead公司的siRNA 药物Zodasiran 通过靶向血管生成素样蛋白3 (angiopoietin-like 3, ANGPTL3)，使患者的甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇持续降低长达16 个月[21]。同时，美国Alnylam公司开发的siRNA 药物 Zilebesiran 在Ⅰ 期临床研究中表现出长达半年的安全有效的持续降血压效果[22]。神经退行性疾病也是当前RNA 治疗药物热门疾病领域，2023 年已取得的两项Ⅰ 期临床研究结果证明了ASO[23] 和siRNA 药物治疗阿尔兹海默病的潜在可行性，但二者采用了不同的治疗策略：美国Ionis 公司的ASO 药物MAPTRx 通过降低脑脊液中tau 蛋白的浓度来减缓甚至逆转疾病进程，而美国Alnylam 公司的siRNA 药物ALN-APP 则通过抑制淀粉样前体蛋白的生成来治疗疾病。此外，一款用于治疗II 型糖尿病的siRNA 药物ALN-KHK 也正进行临床研究。

    治疗性mRNA 癌症疫苗和mRNA 药物已成为疫情后mRNA 技术的前沿领域，尤其是在癌症治疗方面，德国BioNTech、美国Moderna 等公司正积极进行mRNA 癌症疫苗的临床开发。其中最快的为Moderna 公司的mRNA 个体化癌症疫苗mRNA-4157 和默沙东Keytruda 的组合疗法，已进入Ⅲ 期临床，用于治疗黑色素瘤。美国纪念斯隆凯特琳癌症中心和BioNTech 等在Ⅰ 期临床研究中发现，表达胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)患者20 种新抗原的个体化mRNA 疫苗Cevumeran，与化疗和免疫检查点疗法联用，可通过诱导T 细胞活性降低PDAC 患者的复发风险[24]，该产品目前正进行Ⅱ 期临床试验。德国BioNTech 公司的BNT211是一款结合CAR-T 和mRNA 疫苗的疗法，近期公布的Ⅰ 期临床数据表明mRNA 疫苗显著提高了CAR-T 细胞的抗肿瘤活性。mRNA 药物则主要通过编码相应蛋白、抗体及细胞因子等，来实现感染性疾病、癌症和遗传性疾病等的预防和治疗，尤其是针对甲基丙二酸血症、丙酸血症和囊性纤维化等蛋白质药物难以发挥作用的代谢类疾病更具优势。在此方向上，多款产品已进入临床阶段，部分产品已获得了初步的临床验证，如美国Moderna 公司用于治疗丙酸血症的mRNA-3927 和编码生成基孔肯雅病毒(Chikungunya virus) 单克隆抗体的mRNA-1944 等。

2.3　产品持续上市，为遗传性疾病患者带来治疗新手段

    2023 年上市的RNA 治疗药物，仍主要用于遗传性疾病或与基因缺陷有关的疾病治疗。其中，美国Ionis 公司的Tofersen 是唯一一款基于生物标志物获得FDA 加速批准，治疗基因突变相关肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)的疗法。Tofersen 是一种反义寡核苷酸药物，通过抑制SOD1蛋白的产生，从而治疗具有超氧化物歧化酶1 基因突变的ALS。丹麦诺和诺德的siRNA 药物Rivfloza，与此前已获批的Lumasiran 相同，均用于1 型原发性高草酸尿症的治疗。美国Ionis 公司Eplontersen的获批为遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样多发性神经病患者带来了新的治疗选择，Ⅲ 期临床研究证明了其具有持续安全的疗效。表2 梳理了已上市的RNA 治疗产品。

3　基因治疗递送技术

    如何安全有效地实现靶基因或RNA 的特异性递送是基因治疗药物面临的一个主要挑战。当前已获批产品和临床中常用的递送方式主要包括电穿孔、病毒载体及LNP 等非病毒载体，以及RNA 治疗中常用的修饰技术( 表3)。虽然这些已为多种遗传性疾病治疗提供了安全有效的递送手段，但仍无法满足各种广泛的临床需求。因此，实现更高载荷量、更多组织的特异性递送、更高的递送效率及更好的安全性成为了当前该行业研究的重要方向。研究人员一方面正致力于优化改进已有的AAV、LNP等载体，另一方面不断开发新的载体或递送技术，比如外泌体、病毒样颗粒、蛋白质纳米颗粒，以及开发不同种类的寡核苷酸修饰技术， 如美国Alnylam Pharmaceuticals 公司的2'-O- 十六烷基(C16)偶联的亲脂性siRNA、美国Avidity Biosciences 公司的抗体寡核苷酸偶联物、美国DTx Pharma 公司( 瑞士诺华收购) 的脂肪酸配体偶联寡核苷酸，以及美国Aro Biotherapeutics的Centyrin-siRNA偶联物。

    2023 年，基因治疗递送技术也取得一些重要进展。在病毒载体方面，美国斯坦福大学等开发出一种可通过调节编码AAV 受体基因(Aavr) 的表达来实现特定组织或细胞类型精确递送的灵活系统SELECTIV，其效果已在心肌细胞、肝细胞和胆碱能神经元中得到证实[25]。美国博德研究所等为先导编辑技术开发了一种双AAV 递送系统v1em 和v3em PE-AAV，并分别在小鼠的大脑、肝脏和心脏中实现了高效编辑，效率分别为42%、46% 和11%[26]。美国辛辛那提儿童医院医学中心等利用骨骼肌特异性细胞融合蛋白Myomaker 和Mymerger 构建出一种新型的包膜病毒载体上，可在杜氏肌营养不良小鼠中特异性靶向骨骼肌细胞[27]。在LNP 载体方面，美国宾夕法尼亚大学等采用造血干细胞表面受体CD117 的识别抗体修饰LNP 表面，构建了靶向造血干细胞的mRNA-LNP，并基于此实现了对造血干细胞的体内直接基因编辑[28]。美国麻省理工学院研究开发了一种可将mRNA 形式的CRISPR 基因编辑工具高效地输送至肺部的雾化LNP[29]。此外，还有一些新颖的递送方式，如丹麦哥本哈根大学利用脑脊液的自由流动和蜗水管将药物递送至内耳，恢复了成年耳聋小鼠的听力[30]。

4　基因治疗的安全风险和价格困境

    在基因治疗不断取得进展的同时，其伴随的安全风险也不容忽视。这些安全风险主要来自于AAV介导的免疫反应、慢病毒载体因DNA 整合特性导致的潜在致癌性、CRISPR 等基因编辑工具带来的脱靶效应及其他新的未知因素。有研究显示，一名杜氏肌营养不良患者经CRISPR 基因编辑治疗后，因高剂量AAV 引起了先天免疫反应而死亡[31]。另外，除慢病毒外，此前有研究表明AAV 携带的基因片段也可被整合，有诱发癌症的可能性[32]。但近期有两项研究表明AAV 整合到宿主细胞基因组，不太可能驱动致癌突变，反而具有长期持久表达的潜力[33-34]。此外，近期有研究发现mRNA 疫苗中常用的N1- 甲基假尿苷(N1-methyl-pseudouridine, m1Ψ) 修饰会导致翻译时的核糖体移码，虽目前尚未发现不良影响，但可能会造成脱靶效应[35]，因而此后关于其机制及优化尚需更多深入了解。基因编辑技术的不断升级使得其安全性和准确性进一步提升，脱靶编辑风险也会大大降低。但整体来看，基因治疗的安全性仍需进一步的研究优化，以及长达十余年甚至涵盖患者余生的长期验证。

    随着更多的基因治疗药物进入市场，高昂的价格极大地限制了药物的可获得性，该议题已在第三届人类基因组编辑国际峰会等多个场合被集中讨论。2023 年批准的一次性基因治疗的价格在220 万~320 万美元之间，即使是在发达国家，高昂的价格可能也会降低政府部门的支付意愿，而这反过来又会使该领域难以支撑巨额的研发费用。为此，可从多方面进行努力改善。首先，在转化方面，学术和研究机构可通过后期开发的外包服务促进公共资助研究的转化，以降低成本并提高可及性，但其可行性尚待验证；也可以改变其许可这些技术形式的方法，比如进行非排他性专利许可，在竞争加剧背景下，也将推动价格的下降。其次，在开发和生产制造方面，开发非病毒载体，及建立安全有效的基因治疗平台也是一个有力的解决成本过高的方法。第三，推动政府、行业与卫生经济学家等积极商讨更实惠的医疗保健模式，或可促进全系统基因治疗的价格谈判，从而降低基因治疗药物价格。美国BioMarin Pharmaceutical公司已与德国国家法定健康保险基金协会就血友病A 基因疗法Roctavian 的报销金额达成协议。

5　展望

    从基础研究来看，一方面，随着研究人员对疾病生物学研究的逐渐加深和对更多基因测序成果的充分利用和挖掘，更多潜在的基因治疗靶点将会得到进一步发现和鉴定；另一方面，碱基编辑、先导编辑、tRNA、环状RNA 等治疗新技术也将不断完善并逐步应用于临床；同时，病毒载体、LNP 及寡核苷酸修饰技术等递送技术也将不断改进。这些方面的进展将大力推动治疗策略的丰富、疾病范围的进一步扩大以及安全性和有效性的大幅提升。

    临床研究方面，基因治疗已在心血管疾病、癌症及神经退行性疾病等方面初显前景，仍需大力支持开展相关转化研究，推动相关产品的开发及上市；考虑到基因替代治疗和基因编辑治疗中各种潜在的安全风险，即便在药物上市后，也有必要开展长期的临床监测。而作为一次性治愈方案来看，其长期有效性目前也尚需更持久的随访证明。此外，针对一些超罕见病患者，个体化RNA 治疗的开发和如何开展相应的临床研究也值得关注。

    商业方面，基因治疗产品高昂的价格已成为提高药物可及性的重要障碍，支持学术机构的非营利性药物开发、控制生产成本、限制定价及探讨更多元化的支付方式均有望为提高可及性提供潜在方案。

[参 考 文 献]