2023年计算生物学科技发展态势

    计算生物学(Computational Biology) 作为一门源于20 世纪的交叉学科，紧密伴随着计算机科学和生物学的发展而日益凸显其重要性，其核心使命是通过大量生物数据模拟和分析，发现生物体和生态系统的结构和功能，从而深化对生命现象的理解。借助计算机的强大数据处理能力，计算生物学使得生物系统的探究得以全面且深入，进而更好地揭示生命运行的基本规律。

    计算生物学的发展历程并非坦途。初期，计算机技术的限制给数据处理和分析带来极大的挑战。然而，随着算法的不断改进和计算机性能的提升，计算生物学逐渐克服了这些难题，开始在基因组学、蛋白质结构解析与预测、药物研发、疾病诊断与预测等多个领域取得突破性成果。如今，计算生物学已逐渐成为生命科学领域不可或缺的一部分，为生物学家提供了有力的研究工具，助力他们探索生命的奥秘。

1　计算算法和模型赋能生命科学研究

    随着计算机技术的飞速发展，人们得以借助生物信息学深入研究生物数据的内在规律，从而为生物学、医学等领域带来前所未有的洞察力。

1.1　利用计算方法与模型深入探究生物体结构和生态系统功能

    生物学是一门研究生物体的结构、功能、生长、起源、进化和分布的广阔领域的学科，涵盖了多个分支。生物学的不同分支可以通过实验和计算进行研究，而计算算法和模型有助于对生物体如何工作的理解从亚细胞扩展到整个生物体水平，从而可以深入探究生物体的层次结构和生态系统的复杂功能，预测生物过程的未来发展，甚至参与新药设计和基因编辑等实际应用。

    在分子生物学领域，计算算法和模型的应用已经非常广泛。例如，通过建立蛋白质折叠模型，科学家可以预测蛋白质的三维结构，这对于理解蛋白质的功能和设计新药物具有重要意义。此外，基因组学的研究中也大量应用了计算生物学的方法，从基因序列的比对、基因表达模式的分析到全基因组关联研究等，都离不开计算算法和模型的支撑。

    在生态学领域，计算算法和模型的应用也日益增多。例如，通过建立生态模型，可以模拟生态系统的动态变化，预测物种的分布和数量变化，为环境保护和生态修复提供科学依据。此外，借助大数据和机器学习技术，还可以对生态系统中各种复杂的关系进行深入挖掘和分析，为生态系统管理和生态工程提供有力支持。

    总之，计算算法和模型已经成为生物学研究的重要工具和方法。随着技术的不断进步和应用领域的不断拓展，计算生物学的发展前景将更加广阔。

1.2　计算生物学为生命科学带来“干湿结合的数据闭环”新模式

    在海量数据的开发利用上，生物学传统实验和分析手段已显得力不从心。计算生物学作为一跨学科的综合性方法，涵盖多个专业领域，已成为解决相关问题的重要手段，为科研和实践提供了坚实保障。

    在科研领域，计算生物学展现出对传统实验的替代甚至超越能力。相较于操作水平、实验器具、观察水平等精度有限的传统生物实验，基于计算机的计算生物学成本更低、速度更快，且在理论上拥有无限的计算精度和高度可复制性。通过将过往经验内化于人工智能(artificial intelligence, AI) 模型中，计算生物学能够自动化、规模化和并行化地提出假设，让科研人员摆脱对少数天才的依赖，降低下游开发的门槛，从而对整个行业格局产生重大影响。

    计算生物学更为生命科学提供了全新的研究思路—— 干湿结合的数据闭环模式，以此开启了“假设- 验证- 优化假设”的新路径，使研发效率得到显著提升。新的生物学研究方式应以理论推测为出发点，再回归实验中验证理论假设。计算生物学正是在这一理念的指引下蓬勃发展，通过干湿循环实验，不仅提高了AI 预测模型的精度，还为湿实验提供了高参考价值的假设，实现了两者之间的良性迭代加速。

2　计算生物学研究进展

    从生物序列分析到生物网络分析，计算生物学中的算法和模型现在得到了更广泛的应用，可以使研究者更加全面地理解和研究生物学问题。在组学研究方面，生物计算模型可以帮助研究基因组和蛋白质的变异规律、复杂性和功能。在药物研究方面，借助生物计算模型，研究人员可以更加精准预测药物的作用机制、缩短新药研发周期。在临床研究方面，生物计算模型为疾病预测、诊断辅助、治疗优化和数据保护等提供了技术支持。

2.1　计算生物学推动组学研究取得突破

    随着高通量组学平台的发展，生物医学研究大多采取了多组学技术结合的方法，不同组学来源( 如遗传学、蛋白质组学和代谢组学) 的数据可以通过基于机器学习(machine learning, ML) 的预测算法进行整合，以揭示系统生物学的复杂工作。2023 年，计算生物学在基因组学、蛋白质组学、转录组学等研究上取得重要进展。

    基因组和蛋白质组映射的主要目的是理解基因表达调控机制、解析生物过程、预测蛋白质功能以及寻找潜在的药物靶点。通过研究基因组和蛋白质组映射，科学家们可以深入了解生物体的生物学功能，为疾病诊断、治疗和预防提供重要线索。基因组和蛋白质组映射的研究涉及到多个层面，包括基因序列与蛋白质序列的比对、蛋白质结构预测、基因表达调控分析等。蛋白质与基因组比对对于注释非模式生物中的基因至关重要。2023 年1 月，哈佛医学院和丹娜· 法伯癌症研究所的研究人员研发了一种名为miniprot 的新型对齐器，该工具能将蛋白质序列映射至完整基因组。miniprot 融合了k-mer sketch 算法与基于单指令多数据流(single instruction multiple data, SIMD) 的动态编程技术，其速度较现有工具提升了数十倍。在真实数据测试中，miniprot展现了令人满意的准确度。2023 年2 月，美国佛罗里达大学的研究人员提出一种预测蛋白质-DNA 复合物结构的新型计算方法MELD-DNA。该方法通过贝叶斯推理将分子动力学模拟与一般知识或实验信息相结合。MELD-DNA 可具备对多种结合模式进行采样的能力，能够从候选序列中筛选出最具优势的结合模式，揭示DNA 序列间的定性结合偏好，并在预测蛋白质-DNA 复合物方面表现出较高的准确性[2]。

    基因突变是生物体遗传信息发生变化的过程，这种变化可能导致生物体的表型、生理功能，乃至疾病风险发生改变。随着高通量测序技术的发展，越来越多的基因突变数据被揭示，如何从这些庞大的数据中挖掘有价值的信息成为了生物信息分析的重要任务。目前计算算法和机器学习方法已经广泛应用于基因突变的研究中。2023 年3 月，复旦大学与耶鲁大学、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所等合作构建了基于EN-TEx 资源的多组织个人表观基因组与遗传变异影响模型，EN-Tex 能为研究人员提供丰富的数据和模型来帮助进行更为准确的个体化基因组学研究[3]。2023 年4 月，美国格拉斯通研究所和加州大学的研究人员发现人类加速进化区发生的结构变异导致人类基因组折叠方式不同于其他灵长类动物，研究团队使用机器学习模型来预测DNA 折叠模式，并将其应用于人类和黑猩猩的DNA 序列分析，从而确定了在人类中以不同方式折叠的基因组区域[4]。2023 年7 月，德克萨斯大学与哥伦比亚大学的研究人员利用人工智能将全身X射线图像数据和来自3 万多名英国生物银行参与者的相关基因组数据相结合，阐明了人类骨骼比例的遗传基础[5]。

    蛋白质组学研究方面，计算生物学助力研究者对蛋白质结构、功能和相互作用进行深入研究。通过机器学习算法，研究者可以快速地预测蛋白质结构，揭示蛋白质功能及调控机制。2023 年6 月，我国华大智造研究团队推出了一款名为EvoPlay 的算法模型，该模型将传统的强化学习应用于蛋白质设计领域，不仅提升了传统机器学习指导的定向进化(machine-learning-guided directed evolution, MLDE)的采样效率，还能结合最新的蛋白质结构解析模型(alphaFold2) 直接设计出具有目标结构的氨基酸序列。EvoPlay 算法既适用于传统定向进化，也可融入“从头设计”的理性设计框架[6]。2023 年10 月，瑞士联邦理工学院的研究人员通过定量蛋白质组学测量的亚单位比率，构建了一种计算算法，用以检测蛋白质复合物的变化。他们将此算法应用于癌症细胞系及患者活检的检测，成功地在更具侵略性的癌症中发现了组蛋白去乙酰化酶2 抗体(HDAC2)表观遗传复合物的显著重构。所提出的算法可作为“R 包”使用，并通过从自下而上的蛋白质组数据集中提取功能相关信息来推断蛋白质复合物状态的变化[7]。

    迁移学习通过运用在庞大通用数据集上预训练的深度学习模型，并对有限特定任务数据进行微调，为自然语言理解和计算机视觉等领域带来革新。2023 年5 月，丹娜· 法伯癌症研究所与哈佛大学联手开发了一种上下文感知的、基于注意力的深度学习模型Geneformer，在涵盖约3 000 万个单细胞转录组的大规模语料库中进行预训练，以实现在网络生物学有限数据环境下的上下文特定预测。Geneformer对网络动力学有了基本认识，以完全自监督的方式在模型注意力权重中编码网络层次。通过对Geneformer 进行微调，可实现广泛的下游应用，从而加速发现关键的网络调节器和候选治疗目标[8]。

2.2　新的算法和模型加快药物设计与开发

    药物研发进程的优化缩短了从候选药物至上市产品的周期，药物开发过程需要深入地研究、分析和临床试验，同时满足监管合规性要求，这导致开发过程漫长而复杂，成本不确定性高。计算生物学在药物设计中发挥重要作用，通过计算机辅助药物筛选和优化，可以降低药物研发的时间和成本。2023 年，计算生物学在药物设计与开发方面取得重要进展。

    相互作用是药物研发过程中至关重要的一环，可以帮助研究人员确定哪些药物可以与特定的生物靶点相互作用并发挥预期疗效。随着计算生物学的发展，越来越多的计算方法被应用于预测药物与靶点的相互作用。2023 年2 月，阿斯利康和英国谢菲尔德大学合作开发一种基于双线性注意网络的模型(DrugBAN)，旨在预测药物与靶点相互作用。尽管DrugBAN 在解释预测配体方面表现出色，但其对于蛋白质序列的可解释性预测相对较弱。为此，作者提出将3D 蛋白质信息整合到建模框架中，以提高药物- 靶点相互作用预测模型的可解释性[9]。2023 年8 月，腾讯AI Lab 推出了一种名为DeepAIR的深度学习框架，该框架整合了适应性免疫耐受(adaptive immune resistance, AIR) 的序列和三维结构特征，旨在实现集成序列和结构信息的 AIR 抗原结合分析，从而预测AIR 与抗原之间的结合。研究结果显示，DeepAIR 在预测AIR 抗原结合反应性方面表现出卓越的性能，并且优于SOTA 预测器[10]。

    计算生物学在药物设计中的应用日益广泛，主要应用包括分子模拟与建模、定量结构- 活性关系(QSAR) 研究、计算机辅助药物设计等方面，计算机辅助药物设计是计算生物学在药物研发领域的核心应用之一。通过药效团搜索、分子对接、分子动力学模拟等技术，研究人员可以快速找到与靶点相互作用的候选药物分子。2023 年5 月，瑞士洛桑联邦理工学院研究团队成功研发了一种基于蛋白质表面特征指纹图谱的机器学习方法，该方法能够从零开始设计新型蛋白质。这些人工设计的蛋白质在与癌症免疫治疗靶标( 如PD-1、PD-L1、CTLA-4) 或新冠病毒靶标(S 蛋白) 结合亲和力方面达到了与天然产生的抗体相当的水平。以蛋白质表面为核心的设计方法捕捉到了蛋白质分子间识别的物理和化学决定因素，为蛋白质- 蛋白质相互作用(PPI) 的从头设计提供了全新途径。这一方法可轻易拓展至多种具有重要疾病治疗价值的蛋白质靶点，并可直接生成蛋白质结合物[11]。2023 年5 月，百度美国研究院与斯微( 上海) 生物科技股份有限公司、俄勒冈州立大学和罗切斯特大学共同研发出一种名为LinearDesign 的mRNA 序列优化算法。该算法运用自然语言处理中网格解析(lattice parsing) 技术，对mRNA 疫苗序列进行优化，从而提升疫苗的稳定性和有效性。值得关注的是，LinearDesign 能够在短短11 min 内锁定最稳定的新冠mRNA 疫苗序列，从而极大地加快原本缓慢且成本高昂的疫苗设计流程[12]。2023 年8 月，华为与复旦大学联合提出了分子优化模型Q-Drug ( 药物的量子启发优化算法)，该框架利用量子启发算法来优化离散二元域变量上的分子，将药物设计带入量子空间，为基于量子计算概念的更好的分子设计技术提供了新的可能性[13]。2023 年10 月，复旦大学马剑鹏团队成功研发了一种名为OPUS-DSD 的新型智能计算方法[14]。该方法在cryoDRGN1.0 的基础上进行了整合与优化，包括采用3D 卷积架构和隐空间的先验知识，以提高隐空间的平滑性。OPUS-DSD 算法不仅能够成功解析冷冻电子显微镜(Cryo-EM) 结构解析技术中传统方法无法分辨的生物大分子( 如蛋白质、核酸或蛋白质/ 核酸复合物等) 结构，还能高效精确地分辨出生物大分子柔性结构域在受测样品中的构象分布。这一方法有助于构建高精度生物大分子结构模型，从而解决药物设计中因目标蛋白结构不准确而导致新药研发失败的问题。

2.3　AI技术提升疾病诊断与预测准确率

    高度灵活且可重复使用的人工智能(AI) 模型的快速发展，有望给医学领域带来全新变革。由于难以获取大型、多样化的医疗数据集，以及医疗领域具有复杂性的特征，快速发展的根基模型并未广泛渗透到医疗人工智能行业之中。当前的医疗人工智能模型仍大多采用特定任务的方法，其所训练出的模型不太灵活，仅限于执行由训练数据集及其标签预定义的任务。以ChatGPT 为代表的大模型的日益成熟，让医疗AI 的研究者看到了打造通才型( 全能型) 医疗AI 的希望。2023 年4 月来自斯坦福大学、哈佛大学、多伦多大学和耶鲁大学医学院的研究团队提出一种通用医疗人工智能(generalist medical AI, GMAI) 基础模型[15]，它可以使用少量数据或没有指定标记的数据来执行不同的任务。通过在大型、多样化的数据集上进行自我监督，GMAI 将灵活地解释不同的医疗模式组合，包括来自影像、电子健康记录、实验结果、基因组学、图表或医疗文本等多种形式的数据。关于通用医疗AI 临床应用潜力和局限的研究表明，通用医疗AI 模型前景整体向好，“生成放射学报告”“手术过程特征增强提取”“辅助临床决策”“生成文档”“聊天机器人”“生成蛋白质”等6 大具体医疗场景有望早日落地，但依然面临着诸多挑战，有待进一步解决和完善。

    医疗人工智能在推动医疗保健领域方面具有巨大潜力，如支持循证医学实践、实现个性化患者治疗、降低成本以提升医疗保健提供者和患者的体验。为充分发挥这一潜力，有必要对医疗人工智能模型在处理大规模、异构患者数据上的性能进行系统化和定量的评估。为此，IHU Strasbourg、丹娜· 法伯癌症研究所、Intel 等多个研究机构联合组建的研究团队推出了一款名为MedPerf 的开放平台，旨在在医疗领域为AI 模型提供基准测试。MedPerf 专注于通过安全地将AI 模型分发至各机构( 如医疗机构) 以实现AI 模型联合评估的平台。通过引入模型的数据过程，各设施得以在高效且受人工监督的条件下评估和验证人工智能模型的性能，同时充分保障隐私[16]。

    此外，2023 年计算生物学在疾病诊断和预测方面取得多项重要进展。2 月，加拿大麦吉尔大学使用高度多重成像质谱细胞术(imaging mass cytometry, IMC)揭示了与肺腺癌(lung adenocarcinoma, LUAD) 患者临床结果相关的肿瘤免疫微环境(tumour immune microenvironment, TIME) 的空间分辨特征，使用深度神经网络模型探索了空间分辨率特征与临床结果的关系，证明了可以使用基于人工智能的系统从原始 IMC 图像中提取的特征来预测各种临床结果[17]。2023 年3 月，中山大学的研究人员通过最新的算法、先进的计算能力和大数据建立的基于人工智能的诊断模型将能够自动检测膀胱癌患者的淋巴结转移，特别是微转移。同时，建立的膀胱癌淋巴结转移诊断模型可作为淋巴结转移检测的可靠辅助诊断工具[18]。6 月，美国加利福尼亚大学圣迭戈分校团队研发了一种新型“贴片式”心脏超声成像仪，可对心脏射血功能相关的重要参数进行实时监测，该设备融入了深度学习模型，可以从连续图像记录中自动提取左心室容积，产生关键心脏性能指标的波形，如搏出量、心输出量和射血分数，在各种环境中显著提高对心脏性能进行动态监测的准确性[19]。9 月，香港大学Ed X. Wu 团队通过双采集深度学习3D 超分辨率技术，突破了低成本超低场(ULF) 磁共振成像(MRI)技术的极限，提高其图像分辨率[20]。9 月，英国伦敦大学学院和莫菲尔德眼科医院的研究团队提出了一个视网膜图像基础模型RETFound[21]，利用自监督学习在超过160 万张未标注的视网膜图像上训练而成，在眼部疾病诊断/ 预后及系统性疾病的预测等任务中，都具有极佳的性能。10 月，斯坦福大学Vinit Mahajan 团队等将微量液体活检蛋白质组学、单细胞转录组学和人工智能相结合，生成了一个“蛋白质组学时钟”，从而根据眼睛的蛋白质谱来预测人的年龄和疾病[22]。12 月，斯坦福大学Tony Wyss-Coray 团队开发了一个基于机器学习的人工智能算法LASSO，其可以更好地预测衰老相关的疾病和死亡风险[23]。

3　计算生物学市场发展

    全球计算生物学市场根据应用分类可细分为细胞和生物模拟、药物发现和疾病建模、临床试验等部分。细胞和生物模拟部分进一步细分为计算基因组学、计算蛋白质组学、药物基因组学等。

3.1　市场规模增长

    目前计算生物学的价值主要集中在科研领域，如提升生物实验效率及精度、补充实验依据，应用在计算推演生物性质及原理、搭建预测及判断模型、对生物体进行控制改造上[24]。在国外，各初创公司的业务已广泛覆盖细胞和生物模拟等各类场景，特定建模的计算生物学软件实现了对外商用。Mordor Intelligence 发布的市场研究报告数据显示[25]，全球计算生物学市场正呈现出强劲的增长势头，规模预计将从2023 年的68 亿美元增长到2028 年的127.2亿美元，预测期间的复合年增长率为13.33%。其中，北美地区是最大的市场，美国是行业内领先国家，政府每年用于发展计算生物学的平均支出估计为1.4 亿美元，由于美国药物发现和开发工作的高支出，预计将保持主导地位；欧洲地区是全球第二大市场，德国、英国和法国占据重要比例；亚太地区是增长最快的市场，中国和日本是药物支出的主要国家，该地区合同研究组织(CRO) 的持续增长，有助于降低药物研发成本，从而推动市场规模扩大。同时，较大的化学仿制药和生物类似药生产规模，进一步刺激了计算生物学领域的市场需求。

3.2　产品开发取得突破

    目前，计算生物学领域涌现了许多令人瞩目的产品和技术。在出现大量优势自研算法后，软件平台所占比重将有明显上升。国外已开始通过打包订阅、按照使用量计费等方式对外商用其计算生物学服务。而国内生物计算的应用主要集中在药物发现场景，包括虚拟筛选、蛋白质结构预测、基于靶点的化合物性质预测、分子生成等领域，大多选择内部应用，大多数已开源平台尚未达到可收费水平，能够提供特定建模的计算生物学软件将成为短期内商业化的重要发力点。表1 呈现了2023 年计算生物学领域产品取得的新进展。

3.3　领域投融资较热

    计算生物学属于工具性质的学科，市面上尚不存在严格意义上的计算生物学公司，而多以AI 制药、组学、精准医疗等名义出现。在IT桔子数据库，行业限定为“医疗健康- 生物技术和制药、医疗信息化”，标签限定为“智能医疗、AI 医疗、智慧医疗、人工智能、AI+ 药物研发、机器学习或深度学习”等计算生物学相关概念，截至2023 年12 月25 日，检索得到1 030 条投资事件。

    由图 1 可以发现，计算生物学领域的投融资金额和数量在2017 年及之后的5 年里快速增长，由于2019 年新冠疫情的出现，2021 年计算生物学公司的投资额激增，几乎是2019 年和2020 年募集资金总和，近两年投资热度逐渐降低，融资事件和金额均有所下降。国外的投融资额平均值更高，国内占到了总投资事件的70.58%，而国内外的投资金额相当。计算生物学领域的公司融资轮次均偏向早期，B 轮之前( 不含B 轮) 的交易数量就占到了总投资事件的64.56%。

    国内的投资事件主要分布在北京、上海、杭州和深圳等城市，国外主要分布在美国、加拿大、英国、以色列和印度等地区。2023 年，全球计算生物学领域发生82 起投资事件，融资金额约为93 亿人民币，深势科技、Causaly、腾迈医药、Superluminal Medicines、分子之心和本导基因等企业受到了资本市场的青睐( 表2)。此外，10 月10 日，赛诺菲与百图生科达成战略合作共同开发用于生物治疗药物发现的领先模型，此前赛诺菲与多家AI 制药等公司展开了全方位合作，收购方或合作方如Amunix 和Owkin、Exscientia、英矽智能、Atomwise。

4　未来展望

    计算生物学可以通过高效精准的计算推演，为上层应用提供支持，如基于蛋白质功能及相互作用预测、化合物性质预测、基因点位预测等，从而加速AI 制药、疾病研究、物种改造等领域的发展。计算生物学在未来的发展仍面临诸多技术难点和挑战，包括数据质量问题、算法和模型复杂度、实验验证的难度、多学科交叉融合的挑战、数据隐私、信息安全、公平性和透明度等伦理和社会问题，需要不断加强跨学科合作、推进技术创新、完善伦理规范等方面的工作，以推动计算生物学的健康发展。计算生物学的未来研究将在以下几个方面开展。

    一是算法优化和创新。为了更好地应对生物信息学中的复杂计算问题，算法研究人员需要不断优化现有算法，提高计算效率。同时，创新算法的提出也将为计算生物学领域带来新的突破，这包括基于图论、机器学习、量子计算等的新型算法。

    二是大数据和高性能计算技术的融合。随着基因测序、代谢组学等生物实验技术的发展，生物数据量呈现出爆炸式增长。处理这些大规模生物数据，需要借助高性能计算技术，如GPU、云计算和集群计算等。未来，计算生物学将与大数据技术紧密结合，实现生物数据的快速处理和分析。

    三是跨学科合作。计算生物学涉及到生物学、计算机科学、数学、物理学等多个学科，跨学科合作对于解决生物信息学问题具有重要意义。通过多学科知识的整合和交流，有望突破现有的技术瓶颈，推动计算生物学的发展。

    四是人工智能和计算生物学相结合。近年来，人工智能技术取得了显著进展，如深度学习、自然语言处理等。将这些技术应用于生物信息学领域，有望提高生物数据挖掘的准确性和效率。例如，通过人工智能技术进行蛋白质结构预测、药物筛选等任务，将大大缩短研究周期，降低研究成本。

    五是注重计算生物学在医学和农业等领域的应用。计算生物学在基因组学、蛋白质组学等领域的研究成果已经开始应用于医学诊断、治疗和药物研发。未来，计算生物学技术将进一步应用于农业、环境保护等领域，为人类的生活和发展提供有力支持。