编者按：新年伊始，《生命科学》编辑部联合中国科学院上海营养与健康研究所生命科学信息中心(生命健康科技智库)情报团队推出“生命与健康领域年度盘点”系列专刊，基于情报团队对相关领域的监测与梳理，旨在为相关决策、科学研究及产业发展等提供咨询和参考。本期主要对生命健康、脑科学与类脑智能、合成生物学、精准医学、再生医学、衰老生物学、临床医学、营养健康、慢性病防控、新药研发、基因治疗、免疫细胞治疗、数字健康等领域2022年的研究进展和发展态势进行汇总分析。各主题陆续推出，敬请您的宝贵意见和建议。
导 读
免疫细胞治疗已成为生物医药领域最具创新力、发展前景最广阔的细分领域之一。作为一种革命性疗法，免疫细胞治疗在肿瘤、自身免疫性疾病等多个难治性疾病领域取得了令人瞩目的进展，市场潜力巨大。本文从研究、临床和产业化的角度梳理和分析了2022年免疫细胞治疗领域的主要进展与成就，并对免疫细胞治疗未来的科技创新和产业化前景进行了展望。
范月蕾1，张博文1，陈 琪2 ，韩 佳1，江洪波1，毛开云1*
（1中国科学院上海营养与健康研究所，中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031；2 中国生物技术发展中心，北京 100039）
1.1 基因编辑工具推动工程化免疫细胞技术发展
在细胞疗效评估领域，新工具与新技术的应用有效监测和评估了免疫细胞治疗的疗效并监测移植细胞的分化增殖、迁移及生存状况，对指导未来细胞治疗的临床应用意义重大。荷兰乌特勒支大学等机构研究人员通过新型三维成像技术BEHAV3D观察T细胞的实体瘤靶向行为从而改善针对实体瘤的T细胞疗法[12]。美国圣犹大儿童研究医院研究团队通过单细胞RNA测序追踪输注的CAR-T细胞的命运，该方法可能用来识别和富集在输注时对患者有帮助的CAR-T细胞[13]。美国休斯顿大学等机构研究团队发现纳米孔网格的延时成像显微技术(time-lapse imaging microscopy in nanowell grids, TIMING)有助于确定哪些患者可能会对CAR-T细胞疗法产生反应，从而为患者确定最佳的治疗方案[14]。
根据ClinicalTrials.gov的数据显示，截至2022年12月31日，全球登记的CAR-T细胞治疗临床试验项目共计1432项(图1)。2018—2022年的临床试验数量持续上升，其中2022年在ClinicalTrials.gov平台共注册临床试验252项，主要集中于肿瘤、免疫系统疾病、血液系统疾病等领域。
从临床试验阶段来看，截至2022年12月31日，全球登记的CAR-T细胞治疗临床试验主要处于临床Ⅰ期，其中临床Ⅰ期148件，临床Ⅱ期68件，临床Ⅲ期和临床Ⅳ期各3件(图2)。
图2 2022年全球CAR-T细胞治疗临床试验阶段分布(数据来源：ClinicalTrials.gov)
从临床试验开展的国家或地区来看，2022年1月1日至2022年12月31日，中国与美国开展的CAR-T临床试验数量远超其他国家，共计192项，占比超过75%。其中，我国开展CAR-T临床试验109件，全球占比43.3%，位居首位；美国开展CAR-T临床试验83件，全球占比32.9%，位居第二位(表1)。
表1 2022年全球CAR-T细胞治疗临床试验国家或地区分布
数据来源：ClinicalTrials.gov
从临床试验赞助商或合作方来看，2022年1月1日至2022年12月31日，全球CAR-T临床试验赞助商或合作方主要集中于中国和美国两个国家，其中，中国的机构与企业占70%，包括浙江大学、深圳市免疫基因治疗研究院、上海雅科生物科技有限公司、北京艺妙神州医药科技有限公司、重庆精准生物技术有限公司、上海恒润达生生物科技股份有限公司和北京大学。从赞助方或合作方类型来看，高校和研究机构与企业平分秋色，各占50%，其中高校和研究机构包括浙江大学、国家癌症研究所、深圳市免疫基因治疗研究院、希望之城国家医疗中心和北京大学，企业包括诺华、上海雅科生物科技有限公司、北京艺妙神州医药科技有限公司、重庆精准生物技术有限公司、上海恒润达生生物科技股份有限公司(表2)。
表2 2022年全球CAR-T细胞治疗临床试验赞助商或合作方前十位分布
从临床进展来看，随着政策的不断完善和免疫细胞治疗的临床潜力不断得到验证，免疫细胞治疗显示出巨大的发展空间。在政策层面，2022年3月，美国食品药品监督管理局(FDA)发布了《嵌合抗原受体(CAR) T细胞治疗的研发考量》指南草案和《涉及人类基因组编辑的人类基因治疗产品》指南草案：前者旨在帮助申办人开发 CAR-T 细胞产品，后者则向开发涉及人类体细胞基因组编辑的人类基因治疗产品的研究团队提出指导建议。2022年5月，我国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)正式发布《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则(试行)》《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)》，对按照药品进行研究和申报的相关产品药学技术要求进行了阐述。在应用层面，2022年1月25日，FDA批准Kimmtrak用于治疗HLA-A*02:01基因型、转移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤，这是全球获批上市的首款TCR-T疗法。2022年3月，CDE批准了科济药业CT041确证性Ⅱ期临床试验，是全球首个且唯一一个进入实体瘤治疗确证性Ⅱ期临床试验阶段的CAR-T细胞治疗产品。2022年4月，《CSCO原发性肝癌诊疗指南2022版》正式发布，CIK细胞疗法被写进肝切除术后辅助治疗推荐方案(证据水平：2A类)。2022年9月，在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，全球首个TIL治疗实体瘤的Ⅲ期临床试验公布，结果显示接受TIL细胞治疗的患者中位无进展生存期显著延长。2022年11月，西北生物治疗公司(Northwest Biotherapeutics)公开了其DCVax-L树突细胞疫苗在延长胶质瘤患者生存期领域的临床试验结果，这是20年来首个针对恶性脑胶质瘤全身性治疗的Ⅲ期临床研究[15]。
表3 全球已上市的免疫细胞治疗产品(截至2022年12月31日)
数据来源：中国NMPA、美国FDA、欧洲EMA、日本PMDA、韩国MFDS等国家药品监管机构官网。复星凯特的CAR-T治疗药物阿基仑赛与Kite Pharma的Yescarta完全一致，因此作为一个药物进行统计。药明巨诺的CAR-T治疗药物瑞基奥仑赛虽然也引进了Juno Therapeutics的嵌合抗原受体技术，但在其基础上进行了改良，属于与之不同的新药，因此分开统计。
3.3 政策支持助推免疫细胞治疗产业快速发展
基金项目：上海市2022年度“科技创新行动计划”软科学研究项目“上海细胞治疗和基因治疗产业发展研究及政策建议”(22692116400)；上海市2022年度“科技创新行动计划”软科学研究项目“国内外生物医药研发和产业一体化案例研究”(22692116503)
[参 考 文 献]
[1] Gross G, Waks T, Eshhar Z. Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity. Proc Natl Acad Sci U S A, 1989, 86: 10024-8
[2] Shy BR, Vykunta VS, Ha A, et al. High-yield genome engineering in primary cells using a hybrid ssDNA repair template and small-molecule cocktails. Nat Biotechnol, 2022, doi: 10.1038/s41587-022-01418-8
[3] Carnevale J, Shifrut E, Kale N, et al. RASA2 ablation in T cells boosts antigen sensitivity and long-term function. Nature, 2022, 609: 174-82
[4] Zhu I, Liu R, Garcia JM, et al. Modular design of synthetic receptors for programmed gene regulation in cell therapies. Cell, 2022, 185: 1431-43
[5] Chang Y, Syahirah R, Wang X, et al. Engineering chimeric antigen receptor neutrophils from human pluripotent stem cells for targeted cancer immunotherapy. Cell Rep, 2022, 40: 111128
[6] Evgin L, Kottke T, Tonne J, et al. Oncolytic virus-mediated expansion of dual-specific CAR T cells improves efficacy against solid tumors in mice. Sci Transl Med, 2022, 14: eabn2231
[7] Chen C, Jing W, Chen Y, et al. Intracavity generation of glioma stem cell-specific CAR macrophages primes locoregional immunity for postoperative glioblastoma therapy. Sci Transl Med, 2022, 14: eabn1128
[8] Grosskopf AK, Labanieh L, Klysz DD, et al. Delivery of CAR-T cells in a transient injectable stimulatory hydrogel niche improves treatment of solid tumors. Sci Adv, 2022, 8: eabn8264
[9] Mackensen A, Müller F, Mougiakakos D, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med, 2022, 28: 2124-32
[10] Freiwan A, Zoine JT, Crawford JC, et al. Engineering naturally occurring CD7-T cells for the immunotherapy of hematological malignancies. Blood, 2022, 140: 2684-96
[11] Zhang J, Hu Y, Yang J, et al. Non-viral, specifically targeted CAR-T cells achieve high safety and efficacy in B-NHL. Nature, 2022, 609: 369-74
[12] Dekkers JF, Alieva M, Cleven A, et al. Uncovering the mode of action of engineered T cells in patient cancer organoids. Nat Biotechnol, 2022, doi: 10.1038/s41587-022-01397-w
[13] Wilson TL, Kim H, Chou CH, et al. Common trajectories of highly effective CD19-specific CAR T cells identified by endogenous T-cell receptor lineages. Cancer Discov, 2022, 12: 2098-119
[14] Romain G, Strati P, Rezvan A, Fathi M, et al. Multidimensional single-cell analysis identifies a role for CD2-CD58 interactions in clinical antitumor T cell responses. J Clin Invest, 2022, 132: e159402
[15] Liau LM, Ashkan K, Brem S, et al. Association of autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccination with extension of survival among patients with newly diagnosed and recurrent glioblastoma: a Phase 3 prospective externally controlled cohort trial. JAMA Oncol, 2022, doi:10.1001/jamaoncol.2022.5370
《生命科学》是由中国科学院上海营养与健康研究所主办，国家自然科学基金委员会生命科学部和中国科学院生命科学和医学学部共同指导的综合性学术期刊。1988年创刊，原刊名为《生物学信息》内部发行；1992年起更名为《生命科学》，公开发行CN31-1600/Q，大16开，96页。本刊是“中文核心期刊” “中国科技核心期刊” “中国科学引文数据库来源期刊(CSCD)”。
