2023年肿瘤精准医学发展态势

    恶性肿瘤是威胁人类健康、导致人类死亡的重大疾病之一，占所有疾病死因的1/4。随着现代科学与医学技术的快速发展，肿瘤治疗已经取得巨大进步，但肿瘤的高度复杂性和异质性使其治疗仍面临巨大挑战。近年来，分子生物学和信息科学的进步催生了精准医学(Precision Medicine) 理念和研究范式的出现，其在肿瘤中的应用成为最受关注的发展方向。肿瘤精准医学整合个体的分子特征、遗传变异以及免疫状况，并在此基础上将人群进行精准划分，指导肿瘤的预防、诊断、治疗和预后，使肿瘤干预更具有针对性，从而实现效果的最大化，已成为当前肿瘤研究的重要模式。

    近年来，各国持续在国家各项发展规划中对肿瘤精准医学进行重点布局，并通过搭建相关大型人群队列为肿瘤精准医学研究奠定资源基础。经过几年的发展，基于组学的肿瘤精准医学研究与分子分型不断推进并开始用于指导临床诊疗，肿瘤精准预防、诊断和治疗手段逐步成熟应用，推动肿瘤“早发现+ 早诊断+ 早治疗”目标的实现。

1 国际主要战略布局与举措

    肿瘤精准医学可大幅提高肿瘤患者的生存率和生活质量，成为全球科技竞争焦点之一。欧美等国家和地区在重大战略规划中长期部署肿瘤精准医学，并通过资助肿瘤相关组学研究、肿瘤相关数据库建设、肿瘤个体化药物创新等举措推动肿瘤精准医学的发展。

    美国于2015 年率先启动“ 精准医学计划”(Precision Medicine Initiative, PMI)，其前期目标即是率先在肿瘤领域开展精准医学研究[1-2]，并资助美国国家癌症研究所(NCI) 启动了“肿瘤精准医学项目”(Precision Medicine Initiative for Oncology, PMI-O)，以解码肿瘤致病基因、探索肿瘤形成机制并促进抗肿瘤新疗法的开发[3]。欧盟“欧洲抗癌计划”(Europe’s Beating Cancer Plan) 持续布局癌症精准医学研究[4]，包括：在“100 多万基因组计划”(1+Million Genomes Initiative) 基础上启动“基因组促进公共卫生”项目(Genomic for Public Health)，以获得可支持包括癌症在内的疾病精准研究、预防和治疗的基因组数据；2023 年启动新一轮“欧洲个性化医疗伙伴关系计划”(European Partnership for Personalised Medicine, EP PerMed)，在未来十年内资助3.75 亿欧元支持癌症个性化防诊治方法开发及临床转化，推动整个欧洲的肿瘤精准医学研究[5] ；并启动“ 欧洲癌症成像计划”(European Cancer Imaging Initiative)，通过开发计算机辅助工具支持肿瘤个体化药物创新[6]。我国也在国家重点研发计划“精准医学研究”重点专项的基础上持续布局肿瘤精准医学研究，如在《健康中国行动—癌症防治行动实施方案(2023—2030 年)》中提出以“精准、再生、智慧”为主攻方向，加强癌症防治重大源头创新和颠覆性技术创新[7]。

2 大型人群队列建设为肿瘤精准医学的发展奠定重要资源基础

    大型人群队列研究汇集了海量“全生命周期”健康大数据和生物样本资源，为肿瘤精准医学研究的开展和精准防诊治手段的开发和验证提供数据支撑。美国、英国、韩国、日本等国家陆续建立了一系列肿瘤相关的大型人群队列( 表1)，收集基因组学及其他多组学数据，以及生活方式、环境等数据，推动肿瘤精准医学发展。如美国癌症协会从1959年起建立了一系列肿瘤研究相关大型人群队列——癌症预防研究(American Cancer Society Cancer Prevention Study, CPS)，共招募约270 万志愿者进行癌症相关数据和样本收集，成为研究癌症生物标志物与致癌因素的重要资源[8]。欧洲1992 年启动的“欧洲癌症与营养前瞻性调查”(European Investigation of Cancer and Nutrition, EPIC) 旨在研究营养与肿瘤发生的关系，目前已收集来自10 个欧洲国家的50 多万志愿者的样本和数据，并支持开展了多项肿瘤研究。英国相继建立了结直肠癌、乳腺癌等多个专病队列，如1996 年启动建立的(Million Women Study, MWS)，主要关注不同暴露因素与乳腺癌发生的关系，共纳入130 余万名英国女性；2019 年开始建立结直肠癌队列(Colorectal Cancer Cohort, COLO-COHORT)，旨在为结直肠癌建立多因素风险预测模型，计划招募2 万名志愿者[9]。日本于1988 年启动建立“日本合作队列研究”(Japan Collaborative Cohort Study, JACC)，通过收集12.7 万人的流行病学信息和血液样本研究癌症风险因素。此外，韩国建立了“韩国癌症预防研究-Ⅱ 生物样本库”(Korean Cancer Prevention Study-Ⅱ Biobank, KCPS-Ⅱ Biobank)， 收集了16 万人的数据用于研究代谢综合征与癌症等疾病发生的关系。我国也通过“精准医学研究”重点专项资助支持了包括肺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、食管癌、前列腺癌等在内的多个肿瘤专病队列，建设规模近60 万人，并支撑开展了一系列肿瘤精准医学相关研究。除上述聚焦肿瘤的专病队列外，英国生物样本库(UK Biobank, UKB)、美国“All of Us 队列项目”(All of Us Research Program, AoU)、日本生物样本库(BioBank Japan) 等大型自然人群队列也为肿瘤研究提供了海量生物样本与数据资源。

3 生命组学技术为肿瘤机制解析和精准分子分型提供重要手段

    生命组学研究是驱动肿瘤精准医学实现的关键。随着组学等技术的创新与迭代，大规模高通量的基因组学、转录组学、蛋白质组学等多维数据的获得，以及人工智能的应用，为肿瘤发生发展机制的深入解析与精准诊断、治疗和预后提供了更多指导。

    一方面，针对特定肿瘤类型甚至跨肿瘤类型的单细胞、多组学图谱的绘制为肿瘤分子机制解析、肿瘤内异质性研究、新靶点发现、肿瘤分子分型以及精准防诊治方案的开发奠定了基础。2023 年，以色列魏茨曼科学研究所等利用单细胞RNA 测序数据集，从转录组角度揭示了24 种肿瘤类型的肿瘤内异质性[10] ；美国博德研究所美国临床蛋白质组肿瘤分析联盟绘制了泛癌(Pan-cancer) 蛋白质修饰组图谱，揭示了不同癌种共有的调控模式。肿瘤免疫微环境研究也不断推进，进一步深化了对肿瘤的系统化认识。例如，加拿大麦吉尔大学通过肿瘤微环境分析，分别揭示了原发性和转移性脑肿瘤间免疫图谱的差异[11]，以及肺肿瘤免疫微环境的复杂性[12]，促进了对癌症发生发展机制的理解；美国得克萨斯大学安德森癌症中心从单细胞水平绘制了泛癌T 细胞转录组图谱，深入探究了肿瘤微环境中的T 细胞异质性，为癌症分型和免疫治疗带来了新视角。

    另一方面，肿瘤分类模式随研究深入快速转变，突破原有基于组织样本的分类向基于分子标志物的精准分型转化，肿瘤分子分型从依赖单一或少数标志物发展至基于组学特征谱，甚至整合多组学联合分析的更精准分型阶段。例如，中国医学科学院肿瘤医院等基于多组学数据将食管鳞癌分为四个分子亚型，并发现了针对不同亚型的潜在治疗靶点或诊断标志物[13] ；美国密歇根大学开发了深度学习筛查系统DeepGlioma，可通过分析弥漫性胶质瘤的分子改变对其进行分型[14] ；德国癌症研究中心等整合多组学方法提升了儿童和青少年中枢神经肿瘤分型的准确性[15]。目前，乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、胰腺癌和结直肠癌等癌症的分子分型研究取得快速突破，部分成果已纳入美国临床肿瘤学会(ASCO)等国际学术组织的肿瘤诊疗临床指南，用于指导临床诊疗( 表2)。

4 精准防诊治手段的逐步成熟应用助推肿瘤精准医学快速实现

4.1 技术革新为肿瘤精准早诊早筛提供有力工具

    高通量测序技术(NGS) 的进步推动肿瘤诊断不断向精准化迈进，基于NGS 的基因检测、液体活检等精准早诊早筛技术持续创新，指导肿瘤靶向用药的伴随诊断技术更是在进一步提高靶向药物疗效、治疗安全性以及降低医疗成本方面发挥了关键作用。肿瘤基因检测技术的灵敏度、特异性不断提升，针对结直肠癌、肝癌的单癌种早筛产品进展最快并逐步成熟，可同时检测多个基因突变或针对泛癌种的早期检测成为开发热点，相关研究取得突破( 表3)。如泛癌种早期检测技术OncoSeek 可实现多个高发癌症的早筛早诊，特异性高达92.9%[16] ；我国基于MERCURY 技术开发的泛癌种早筛产品鹰眼™ 泛癌种早筛试剂盒可通过一次采血实现9 种高发癌种的早筛及组织溯源，已于2023 年获得欧盟CE 认证。液体活检技术在指导肿瘤临床精准治疗策略中的应用进一步推进，临床有效性和实用性进一步获得认可。从检测对象来看，以循环肿瘤DNA (circulating tumor DNA, ctDNA) 为检测对象的液体活检技术是当前研究的热点，分析表观遗传学参数的液体活检技术也持续推进。2023 年，美国食品和药品管理局(FDA) 批准了通过检测尿液中脱落细胞DNA 甲基化来监测非肌层浸润性膀胱癌复发的液体活检产品Bladder EpiCheck®[17] ；我国国家药品监督管理局(NMPA) 也批准了全球首个基于ctDNA 检测肝癌相关基因甲基化改变的液体活检产品上市。目前，NGS 技术的革新和引入正推动伴随诊断的检测范围由单一靶点向复合靶点、单一癌种向多癌种发展，截至2023 年，FDA 已批准8 款基于NGS 的伴随诊断产品上市，相关适应证已覆盖卵巢癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胆管癌和黑色素瘤等癌种( 表4)。

4.2 新型疗法创新为肿瘤精准治疗提供有效手段

    随着肿瘤研究的深入，针对不同的分子分型，靶向药物、免疫治疗、RNA 疗法等先进治疗手段不断推陈出新，新技术、新应用、新成果快速涌现，肿瘤精准治疗水平进一步提高，助推肿瘤精准治疗目标的实现。

4.2.1 靶向药物是推动肿瘤精准治疗的最佳实践

    靶向药物特异性高、毒副作用较小，对多种恶性肿瘤具有显著疗效，是抗肿瘤新药开发的主流，2023 年获批上市的27 款抗肿瘤新药中21 款均为靶向药物( 表5)。当前，肿瘤靶向药物仍以小分子抑制剂为主，双特异性抗体(bispecific antibody, BsAb)、抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC) 是肿瘤靶向药物开发的新焦点。2023 年，多个“首款”小分子抗肿瘤靶向药物获批上市。如雌激素受体拮抗剂Orserdu 获批用以治疗ER+、HER2-、ESR1 突变的晚期或转移性乳腺癌，这是该亚群获美国FDA批准的首款药物[18] ；而BTK 抑制剂Jaypirca 一年内两次获得美国FDA 的加速批准，分别用于治疗套细胞淋巴瘤与慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤[19]。抗体靶向药物方面，双特异性抗体迎来成果迸发期。2023 年，4 款双特异性T 细胞衔接器(BiTE) 抗体药物获美国FDA 批准用于治疗血液肿瘤，包括治疗复发/ 难治性弥漫性大B 细胞淋巴瘤的两款双抗药物——Epkinly[20] 和Columvi[21]，以及治疗复发/ 难治性多发性骨髓瘤的两款双抗药物Talvey[22] 与Elrexfio[23]。结合了传统化疗药物和靶向性单克隆抗体药物的ADC 药物在肿瘤治疗领域展现巨大潜力，全球已有15 款ADC 创新药物上市，包括血液肿瘤药物7 款、实体瘤药物8 款。2023 年，美国FDA 批准ADC 药物Padcev 与PD-1 抑制剂Keytruda 联合疗法，用于局部复发性或转移性尿路上皮癌的一线治疗，这也是该适应证首个获批的PD-1+ADC 联合疗法。同时，以蛋白质水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimeras, PROTAC) 为代表的靶向蛋白质降解技术取得快速突破，有望解决“不可成药”靶点和靶点突变导致的肿瘤耐药性难题。2023 年，已有大量候选药物进入临床试验阶段，聚焦前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、血液肿瘤等进行布局。

4.2.2 免疫治疗是实现肿瘤精准治疗的重要动力

    肿瘤免疫治疗具有特异、高效和多癌种适应性等优势，近年来，针对肿瘤个体化精准治疗的免疫治疗产品井喷式上市，尤其是免疫检查点抑制剂药物和免疫细胞治疗是当前的研究热点。免疫检查点抑制剂药物针对CTLA-4、PD-1/L1、LAG-3 等关键性免疫检查点分子，通过激活患者免疫反应来实现肿瘤的精准治疗，与其他治疗手段结合提高临床疗效成为其重要发展方向。截至2023 年底，全球已有20 款免疫检查点抑制剂类药物获批上市，已覆盖多种癌症类型和具有某些特定分子特征的肿瘤( 表6)。2023 年， 美国FDA 批准瑞弗利单抗(Retifanlimab) 用于治疗皮肤神经内分泌癌[24] ；我国NMPA 也批准了2 款PD-L1 抑制剂，分别用于宫颈癌、小细胞肺癌的治疗。以CAR-T 细胞治疗为代表的免疫细胞治疗已成为当前肿瘤免疫治疗的重要手段。目前，全球已有10 款CAR-T 细胞治疗产品获批上市，适应证主要为血液瘤( 表7) ；针对CAR-T 细胞治疗面临的抗原异质性、抗原逃逸、实体瘤浸润度不足、临床不良反应、制备过程复杂及价格高昂等问题，2023 年，研究人员通过开发SynNotch CAR-T[25]、共定位依赖蛋白开关(Co-LOCKR) [26]、LINK CAR[27] 等新型CAR-T 细胞策略，以及设计可逆的CAR-T 细胞活性调控开关等进行突破，具有实体瘤治疗潜力的TCR-T 细胞治疗和TIL 细胞治疗产品也进入上市申请阶段。同时，通用型CAR-T 疗法、更具安全性的CAR-NK 细胞治疗等均成为免疫细胞治疗领域的研发热点。

4.2.3 RNA肿瘤疫苗使肿瘤精准治疗迎来新纪元

    以mRNA 技术为基础的肿瘤治疗性疫苗快速突破，开辟了肿瘤疫苗研发领域的新赛道，助推肿瘤精准治疗迎来新纪元。mRNA 肿瘤疫苗主要通过编码癌症相关抗原，激活人体先天性和适应性免疫系统，进而杀伤肿瘤细胞。目前，德国BioNTech、美国Moderna、德国CureVac 等公司针对黑色素瘤、结直肠癌及头颈癌、非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌等实体瘤的多款 mRNA 肿瘤疫苗进入临床试验阶段( 表8)，进展较快的个性化肿瘤疫苗已表现出良好的安全性、临床疗效和免疫原性。2023 年，美国Moderna 公司的mRNA 个体化癌症疫苗mRNA-4157 与默沙东抗PD-1 单抗Keytruda 组合疗法已进入Ⅲ 期临床，成为全球首个进入Ⅲ 期临床试验的mRNA 癌症疫苗；美国纪念斯隆凯· 特琳癌症中心和德国BioNTech 等的个体化mRNA 疫苗BNT 112，通过与化疗和免疫检查点疗法联用治疗胰腺导管腺癌，目前已开展Ⅱ 期临床试验。同时，核酸递送系统和核酸稳定技术的提升进一步推动了mRNA 肿瘤疫苗的快速稳定发展。2023 年，抗体偶联RNA、外泌体等新型核酸递送载体技术不断涌现，人工智能也持续赋能提高核酸疫苗的稳定性[28]，环状RNA也因具有更好的稳定性成为领域重点研究方向，这均为推动mRNA 肿瘤疫苗应用落地奠定了基础。

4.3 泛癌研究、“异病同治”成为肿瘤诊疗的发展趋势

    随着肿瘤精准医学研究范式的不断深化，根据不同肿瘤的分子特征开展跨肿瘤类型的机制研究和精准防诊治手段开发成为肿瘤研究的新模式。首先，基于分子特征而非组织类型开展的“泛癌”研究和分子分型成为当前肿瘤研究的新趋势。例如，科研人员基于泛癌蛋白质修饰组图谱从分子角度揭示了10 种癌症的共有“根因”；基于泛癌T 细胞转录组图谱进一步将16 种癌症类型从T 细胞异质性角度进行分型，推动免疫治疗策略开发。其次，肿瘤诊断方案的审批模式也发生转变。例如，继2018 年美国FDA 批准首款针对泛实体瘤的全面基因组分析(CGP) 伴随诊断产品FoundationOne CDx 以来，2023 年其再次批准该产品用于靶向药物塞普替尼的伴随诊断，检测具有RET 改变的实体瘤。再次，肿瘤治疗药物的研发思路也持续创新，目前已有4 款靶向肿瘤基因突变特征而非组织类型的“ 广谱抗癌药”(Keytruda、Vitrakvi、Rozlytrek、Dostarlimab)获批上市。

5 展望

    肿瘤病因复杂且具异质性，不同患者对不同的干预手段反应迥异。而精准医学综合考虑个体生物特征、环境、生活方式引起的差异而制定有效健康干预方案和策略，是实现肿瘤有效干预、提升患者生存率的必然趋势。当前，相关技术不断迭代，肿瘤精准医学研究范式逐步深入，相关研究成果和诊疗产品不断涌现，正逐步推动肿瘤治疗进入“精准医学时代”。

    第一，大型人群队列资源平台是推动肿瘤精准医学发展的关键基础。大规模人群队列研究汇集了海量数据资源，基于大型队列进行多组学、环境、表型“大数据”分析是肿瘤精准医学领域突破的关键，可驱动肿瘤机制研究和新型药物靶点发现；同时，其汇集的大规模人群资源可为精准防诊治方案的转化和产品验证提供关键支撑。因此，高质量大型队列的建设对肿瘤精准医学发展尤为重要。

    第二，生命组学技术的应用为肿瘤机制研究和精准分型提供有力工具。多组学联合分析、单细胞技术和时空组学等“使能技术”快速迭代更新，持续产出大规模高通量的基因组学、转录组学、蛋白质组学等多维数据，加深了人类对肿瘤复杂性和异质性的系统认识，也为更精准的肿瘤分型和干预手段研发提供更广阔的视角。

    第三，精准防诊治产品研发和快速转化助力肿瘤精准医学目标实现。聚焦基因诊断、液体活检等精准早诊早筛技术以及伴随诊断技术的研发，持续布局靶向药物、细胞疗法、免疫治疗、肿瘤疫苗等新兴精准治疗手段，可加速实现肿瘤的早发现、早干预、早治疗，以及“预防为主、关口前移”的肿瘤治疗目标。

[1] The Precision Medicine Initiative Cohort Program – building a research foundation for 21st century medicine[EB/OL]. (2015-09-17). https://www.acd.od.nih.gov/documents/reports/DRAFT-PMI-WG-Report-9-11-2015-508.pdf