国产新药出海奇点

奇点是宇宙大爆炸的发端，那么国产新药出海奇点的答案又是什么呢？自免显然是其中一个解答。

近日，多抗自免药物掀起了出海潮。嘉和生物，岸迈生物，同润生物，恩沐生物等纷纷在海外找到了“大户”，将自免多抗管线高额BD，使得自身平台的技术得到了价值上的印证。

自免是不死癌症，在不同发展程度的国家有不同的治疗手段，而之后的美国市场中，或许将掀起一波自免领域多抗和CAR-T头对头竞争市场的热潮，在费用-疗效的双重因素博弈的权衡之下，究竟哪种疗法能够更胜一筹？

或许，这个答案不仅预示着美国市场的未来，也预示着中国biotech在未来BD的趋势。

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自免多抗——TCE在血液瘤的延伸

第一款TCE疗法的双抗Catumaxomab，一条早产儿的管线，商业化做得非常不成功，暂且不论。真正意义上把TCE推向舞台中央的，是安进的blinatumomab，上市于2014年，用于治疗血液性疾病，清除过多的B细胞。

这也是后来十年TCE双抗的主要舞台——血液性疾病。例如罗氏的Mosunetumab，强生的Teclistamab等，这些TCE双抗针对的多是淋巴瘤，骨髓瘤，白血病等，CD19，CD20和BCMA都是经典的B细胞特异性标志物。这些双抗起到的作用是用CD3抗体部分结合T细胞的CD3靶点，用另一个靶点接合B细胞，通过桥接的方式让T细胞对B细胞进行定向杀伤。这是TCE双抗的基石。

目前，随着安进的tarlatamab获批上市，TCE双抗的适应症重点拓展方向之一成了实体瘤中的冷肿瘤。但是，既然TCE双抗可以在血液瘤中进行对B细胞的定向清除，而自免疾病大多也是因为B细胞的功能紊乱，对正常细胞进行杀伤而引起的，那么将TCE双抗拓展到自免领域，是否可行？目前来看，这个问题或许已经有了初步的答案。

新英格兰杂志发表了一篇文章：《BCMA-Targeted T-Cell-Engager Therapy for Autoimmune Disease》，主要探究了将强生的CD3×BCMA双抗Teclistamab应用于自免疾病患者的可能性。当然，该次研究偏学术，样本量较小，记录了四名患者通过Teclistamab自身体内抗体血清的变化。

以第一名患者为例，它的自身免疫疾病为系统性硬化症，其中症状中比较典型的是皮肤表现和间质性肺病，在进行了数次剂量爬坡（第一天给药0.06mg/kg，第二天给药0.3mg/kg，第三天给药1.5mg/kg，12周后再一次给药1.5mg/kg）后，在22周随访观察疗效。在后期疗效的评分表中，皮肤的修正后的罗德兰评分量表从35下降至24，疗效有了初步的体现。

此外，从总体的患者来说，可以从比较通用的视觉模拟量表评分法（VAS）来评估患者们的疼痛程度。四名患者均得到了一定程度的下降，其中患者1从90下降至50，患者2从50下降至10，患者3从50下降至20，患者4从60下降至40，下降效果均较为明显。

该次研究样本量相比临床Ia期试验的样本量也相差较大，可以说初步证明了血液瘤双抗用于自免适应症的可行性，是从机制层面到临床实践层面的一次不错飞跃。

可行性得到验证，那么就可以在现有血液瘤TCE双抗上进行改造，研发专门针对于自免的TCE双抗甚至三抗了。

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出海热潮

现在自免疾病的TCE多抗并不能说处于很成熟的阶段，大部分都还在临床前期，但是就是临床I期或者即将进入临床的时期，是管线最适合BD的阶段，近期也确实发生了诸多相关的BD。这在文章《国产新药爆红中》对其中恩沐生物的抗体进行了较为细致的拆解。从企业的角度来说，恩沐生物也确实很了不起，它是一家主要由国内投出来的biotech，天使轮由成都高科投资，后来A轮和A＋轮分别由倚锋资本和浙大联创投资，并且相对来说投资金额并不算大，并且没有外资的参与。在BD之前，上一次投资金额在2021年6月，已经三年时间没有进行融资。

在这样艰难的情况下，该biotech完成了该次巨额BD，拿到了超过了3亿美元的首付款，实属难得。再后来，其在今年10月底拿到了葛兰史塔克领投的数亿美元的战投，这项分子的之后开发，已不用担心现金流的问题。

另一项近期较为出众的BD是岸迈生物的BCMA×CD3双抗EMB-06出海，该管线与上文中强生的血液病双抗同靶点。EMB-06是有RRMM适应症上临床I期数据的初步验证的。33名患者接受了0.2mg至200mg的EMB-06 治疗。中位年龄为66岁(46-82)。既往治疗的中位数为3 ，79%患者对一线治疗有耐药性。

治疗结果上，5名接受≥120 mg剂量治疗的可评估患者中，ORR为100%，给之后大临床的剂量确定提供了不错的参考。安全性上，比较典型的TRAE有12%的患者淋巴细胞减少， 和12%的CRS。所有CRS均为1级。其中仅一名患者出现治疗相关神经毒性（1级感觉异常）。

EMB-06是有明确向自免适应症拓展的战略方向的，其已经申报了天疱疮的临床I期试验。

该次BD比较值得点评的还有NewCo的资本运作，其交易对手方Vignette Bio由著名的healthcare field VC——Foresite capital孵化，该VC在近期也参与了葛兰史塔克对恩沐生物投资的跟投。此外，启明创投也参与了其融资，是中美资本双重背景的混血儿。2024年九月，也就是说该笔BD发生之前，该公司被Candid Therapeutics收购。之所以说是NewCo，是因为该次BD的6000万美元的首付款有相当一部分将以股权形式支付。

当然，目前即使是收购方Candid也还处于较早期的阶段，根据pitchbook的披露，其雇员仅有21人，在今年8月完成了B轮融资。也就是说，其子公司Vignette Bio目前的股权还处于早期极其低价的阶段，以美股IPO的融资节奏来看，如果顺利的话，Candid要走到IPO还需要大约2年左右的时间，Vignette Bio的股权价值兑现也需要在之后其母公司上市，才会得到充分的兑现。

近期的恩沐，岸迈生物等管线出海的案例，从资本运作的角度拆解大抵如此，如果从市场的角度来说，那便是发达国家与发展中国家在医疗发展水平上的差异。自免是不死的癌症，发展中国家的医保是否能够承担癌症之外的新型药物昂贵的治疗费用？当糖皮质激素能够支撑病人对症治疗的需求时，大多数病人是否愿意使用单抗？除了患者的选择外，药物定价也是一个重要因素。

以药王修美乐——阿达木单抗为例，截至2023年6月，有7家企业成功仿制阿达木单抗注射液，再加上原研药，有8家阿达木单抗在市场上销售，但2023年中国的阿达木单抗总的市场规模也不到50亿人民币，换算下来大概是7亿美元左右的市场规模，这是在2022年阿达木单抗被纳入医保的情况下。而2023年修美乐原研药总的销售额是144亿美元，其中美国市场达到了121.6亿美元。

中国目前的创新药正处于从在癌症适应症疯狂内卷到向其它适应症拓展的阶段，其中自免就是第二块不错的里程碑，但是对于医保和定价而言，仍然是不小的挑战。癌症管线尚且寻求出海，何况是自免。出海从目前来，仍然是中国biotech现金流回血确定性最强的出路。伴随着美联储的降息，更多的热钱释放，诸多美国药企们也在为热钱寻找优质的投资标的。

03

和CAR-T的相爱相杀

TCE和CAR-T何其相似，都是从血液瘤开始开临床适应症，然后成功商业化，技术上得到了市场的初步认可，接下来则都在往更宽的适应症去拓展，而拓展重点都是实体瘤和自免，当然，TCE在实体瘤上的进展比CAR-T要稍快，毕竟已经在冷肿瘤上有了临床III期数据的扎实验证，也已经实现了商业化。而CAR-T目前实体瘤进展则几乎陷入停滞阶段，目前甚至没有一款进入临床II期的实体瘤适应症CAR-T。

实体瘤受阻，自免则成了接下来较为期待的突破。自免CAR-T的先驱之一是Kyverna Therapeutics(KYTX)，其管线KYV-101已经在自免方向上有了临床数据的初步验证，其主要的靶点也是自免单抗上的热门靶点——CD19。

（图片来源：KYTX官网PPT）

KYV-101迄今为止已经治疗了61名患者，其中有41名自免患者，22名是其中的中枢神经病学患者，在其10月份发布的投资者关系PPT中，给出的目前是对自免疾病的一次性治疗和免疫系统的重建。

目前，在药效上其已经得到了初步的验证，且在安全性上，该药迄今为止都没有发生3级以上的CRS。

目前，该药的在自免上的多项适应症军进入到了临床II期阶段。

CAR-T在自免上的应用，国内也在探索，但正如上文所说，最终biotech管线们能够稳定落地的终点仍然是出海，对于CAR-T这类定价高昂，国内医保目前来说负担较为困难的疗法更是只有出海，在发达国家才能寻求医保报销，传奇生物的成功已经树立了典范。

只是目前来看，值得思考的问题是，在自免领域上，CAR-T与TCE类型的双抗或者说多抗，哪项技术未来的确定性更高。

这个问题的一部分答案可以通过窥探目前血液瘤双抗和CAR-T疗法放量去进行比较。以强生的Teclistamab以及西达基奥仑赛之间进行类比。强生对Teclistamab给出的销售指引是峰值50亿美元，对西达基奥仑赛的销售峰值亦然给的是这个数字。似乎目前来看还看不到太过明显的差距。

当然，拿血液瘤去生硬类比自免难免有刻舟求剑的嫌疑。毕竟一项是癌症，另一项并不会导致死亡，癌症追求的是生存期尽可能延长，这点目前CAR-T能够实现非常好的疗效；但自免追求的是在消除症状的同时尽可能不会发生更为严重的副反应，这一点上，CAR-T目前的CRS依然是限制其将适应症往一线推进的桎梏，肿瘤如此，如果要在自免上拓展，那么更是要保证安全性。

双抗方面，EMB-06的临床I期数据来看，尽管它的ORR或许不如CAR-T那么惊艳，但是却有着相对好很多的安全性。这对未来它在自免适应症的拓展是大大的加分项。

此外，复发率也是CAR-T一个需要关注的问题，由于CAR-T细胞在体内最后耗尽了，导致疾病最后仍会复发。根据Michael R. Bishop教授的发言，CAR-T细胞治疗后的复发率约为50%-60%。超过一半的复发率，这也是未来CAR-T需要去攻克的方向之一。

总体而言，CAR-T一针见效但桎梏众多，双抗疗效不及其惊艳但安全性较好。CAR-T目前的技术来说，需要走的路还有很长。

结语：无论是CAR-T还TCE，对于中国biotech而言，出海都是一条最稳的路。只是问题在于，未来究竟二者谁更有竞争力，谁是自免疾病的未来？目前来看，或许TCE会更胜一筹，而CAR-T如果能突破异体这个质变点，未来的天花板也非常之高。