【精油科学】莪术油对卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌、肝癌的药理作用

文摘 2024-09-22 20:30 江苏

癌症是一个全球性的严重疾病，尚无普适治愈方法。据国际癌症研究机构，2020年全球新癌症病例近1930万，死亡病例达1000万。这些数据揭示了癌症对生命的威胁，暗示癌症研究和治疗的挑战。目前已研发1100多种抗癌药，但副作用大和易产生耐药性。医界寻求低毒、高效、耐药的天然药物，中药在肿瘤治疗上有优势并有深厚历史。许多研究显示，中药在延长患者生存期、减轻副作用和提升生活质量等方面独特。中医药成为搜寻抗癌成分的重要资源。莪术醇具有广谱抗癌性，可治疗肺癌、肝癌、胃癌等多种癌症，对正常细胞影响小，显示出癌症治疗的巨大潜力。

莪术临床应用

卵巢癌

莪术油在抗击卵巢癌方面效果显著，特别是克服药物抗性和改善患者生活质量。特定浓度和时长的莪术油注射液能高效控制卵巢癌SKOV3细胞生长，启动其自我消亡机制，细胞形态明显改变，抑制效果随时间和剂量增强。实验指出，莪术油能有效抑制卵巢癌SKOV3细胞的增殖，半数抑制浓度仅34μg/mL，并提高SKOV3/DDP细胞对顺铂的敏感性。另一研究通过MTT法发现，莪术油不仅增强卡铂的药敏性，还加剧其对SKOV3/DDP细胞的毒性，进一步强化卡铂对SKOV-3/DDP增殖的抑制作用。有学者深入探究了莪术油对抗具有药物抗性的SKOV3/DDP 细胞增生的效果，结果表明它能显著抑制这种细胞的增殖，且其抑制程度随作用时间的延长和剂量的增加而增强。这种效果可能与莪术油对STAT3、Survivin以及Caspase3表达的调节作用紧密相关。在研究人卵巢癌SKOV-3和耐药细胞SKOV-3/DDP 中[6]，莪术油能有效抑制它们体外增殖，与浓度和时间正相关。具体而言，SKOV-3细胞的半数抑制率为38.486μg/mL，SKOV-3/DDP 细胞为 28.280μg/mL。在一项 62 例早期卵巢癌临床试验中，患者随机分为两组接受多烯紫杉醇和顺铂化疗。观察组加用莪术油注射液。研究结果显示，相较于对照组，观察组在改善食欲、增加体重以及提升Karnofsky 评分方面表现出更显著的效果（P<0.05）。这表明莪术油能够有效减轻化疗带来的不良反应，进而显著提升卵巢癌患者的生活品质。

子宫内膜癌

子宫内膜癌已成为上海、北京等地女性中发病率最高的肿瘤之一。根据最新研究，莪术油注射液展现出了对子宫内膜癌HEC-1B细胞强大的增殖抑制作用，且这种抑制效果会随着药物作用时间的延长和剂量的增加而显著增强。在一项100例早期高危子宫内膜癌患者的临床试验中，加用莪术油注射液治疗的患者，其KPS评分改善率、体重增加幅度及白细胞减少、恶心、呕吐等不良反应发生率均优于对照组，差异显著。这表明莪术油注射液有助提高临床疗效，改善生活质量，降低不良反应。表观遗传修饰如DNA甲基化和组蛋白去乙酰化与肿瘤关系密切。研究显示，莪术醇能抑制癌干细胞，降低DNMT和HDAC介导的癌干细胞自我更新，与5-AzaC或TSA联用，能提高抑制效果。口服莪术醇能显著减小荷瘤鼠肿瘤体积，延长存活期。杨晓玲等的研究发现，c-MET是miR-152-3p的目标基因，莪术醇能提升miR-152-3p含量，降低c-MET等的磷酸化水平，抑制NF-κb活性。这使得黑色素瘤B16细胞的相关信号通路被激活，能被miR-152-3p抑制剂逆转。这提示莪术醇可通过增强miR-152-3p和c-MET结合抑制黑素瘤细胞生长和转移。Yu 等发现莪术醇能处理CRC细胞，升高miR-30a-5p表达，抑制CRC细胞侵袭、迁移并激活Hippo信号通路。miR-30a-5p下调逆转了对CRC细胞的影响，提示miR-30a-5p可能是CRC治疗靶点，与Hippo 信号通路激活有关。

宫颈癌

在姜恩平等学者的一项研究中，他们采用了细胞划痕实验来探究莪术油对宫颈癌 Hela 细胞的影响。实验分为两组：实验组和对照组。实验组的细胞用浓度为125μg/mL的莪术油处理了48小时，而对照组则未进行任何处理。实验开始时，两组的划痕宽度相当。48小时后，实验组的划痕宽度（平均值为4.33±0.58米）显著宽于对照组（平均值为2.17±0.29 米）。经过处理后，实验组中穿透到划痕区域的细胞数量明显少于对照组。这些实验结果清晰地表明，莪术油在抑制宫颈癌细胞的迁移和侵袭能力方面具有显著效果。

乳腺癌

在亓新峰等的研究中，SD 大鼠分为五组：对照组、模型组、莪术油组、他莫昔芬组和康莱特组，目的是比较各组治疗乳腺癌癌前病变效果。研究结果显示，与模型对照组相比，莪术油处理组的VEGFmRNA表达水平显著降低，并且这种降低效果也优于康莱特和他莫昔芬对照组。当关注于VEGFmRNA表达呈阳性的样本时，他们发现大剂量莪术油处理组的表达水平明显低于小剂量组（P<0.05）。这些发现表明，莪术油可能通过降低 DMBA 诱导的大鼠乳腺癌前病变组织中VEGFmRNA的表达水平来发挥其抑制血管生成和阻止乳腺癌发生。研究表明，莪术醇能有效抑制三阴性乳腺癌（TNBC）的 MDA-MB231细胞生长。体外实验显示，它通过调控多种细胞因子的表达，如提高p73、PUMA和Bak，同时降低突变型p53的水平，从而诱导细胞凋亡并抑制TNBC细胞的生长。在体内实验中，以100 或200µg•kg-1的剂量连续给药 21 天，可显著抑制异种移植瘤的生长。这一过程涉及降低线粒体膜电位（MMP）和增加活性氧（ROS）的生成，从而诱导细胞凋亡。莪术醇还通过抑制JNK1/2和Akt的磷酸化，阻止NF-κBp65 的核转移和转录活性，进而抑制乳腺癌细胞的转移。这种抑制效果可以被JNK和Akt的特异性抑制剂所增强，从而显著增强莪术醇对MMP-9及MDA-MB-231细胞迁移、侵袭和粘附的抑制效果。此外，莪术醇还能抑制F-box 蛋白和 E3 泛素连接酶Skp2，影响转移性TNBC细胞的存活。研究还发现，莪术醇及其衍生物对CRC 细胞SW620和HCT116具有抗癌效果，特别是带有氟官能团的某些衍生物，其细胞毒性比莪术醇强10倍。此外，采用纳米结构脂质载体形式的莪术醇在抑制乳腺癌细胞 MCF-7 移植瘤方面表现出优于莪术醇的效果，显示出其良好的开发潜力。

胃癌

科研人员采用了不同浓度的莪术油对胃腺癌SGC-7901细胞进行了为期24小时的处理，并随后对细胞的形态变化进行了细致的观察。结果显示，经过处理的细胞体积明显缩小，并且其形态也发生了显著的变化，这种变化与处理所使用的莪术油剂量有着密切的关联。另一项由黄柳向等进行的研究发现，高剂量和中剂量的莪术油含药血清逆转SGC7901/CDDP 细胞的耐药性，逆转倍数为 6.06 和 2.61。这指出，莪术油含药血清逆转胃癌细胞株 SGC7901/CDDP 的耐药性，且逆转效果与剂量有关。Zang 等人的研究发现，莪术醇可以升高胃癌 GCMGC-803 细胞的ROS水平，下调IDH1水平，抑制细胞增长，阻止细胞周期在G2/M期。PI3K/Akt是IGF-1R主要下游信号通路，GSK-3β是PI3K/Akt通路的主要下游分子，其磷酸化与肿瘤细胞的恶性行为有关，抑制PI3K/Akt通路和p‐GSK‐3β 可能是癌症干预的重要抑制机制。

肝癌

郭洪麟等研究了不同剂量的莪术油和椒目仁油配对对肝癌细胞系 HepG2 的影响。实验结果清晰地显示，该配对在抑制 HepG2 细胞方面具有显著效果，且这种抑制效果随着剂量的增加而增强，其最低有效浓度确定为 0.0625mg/mL。为了进一步探究其治疗机制，方崇锴等人借助大鼠肝癌模型进行了深入研究。他们发现，复方莪术油微球（CCAO-MS）在肝动脉栓塞治疗中能显著降低PCNA的表达，同时提高Caspase的表达，进而有效抑制肝癌细胞的增殖并促进肿瘤细胞的凋亡。此外，另有报道指出，莪术油微球在肿瘤介入治疗中不仅能够降低毒性副作用，还能提高莪术油的稳定性，显示出其在临床治疗中的巨大潜力。CDKL3是一种与cdc2相关激酶的子集相关的周期无关的激酶关联蛋白。Zhang等的研究发现，莪术醇可通过抑制CDKL3，阻止胆管癌细胞RBE从G0/G1阶段过渡到S阶段，引发凋亡。此外，cyclinD1和CDK4的降低，以及P21和P27的上升，也进一步佐证了这一结论。

直肠癌

在杜利莉等学者的研究中，他们深入探讨了黔产莪术油对直肠癌细胞系SW1463的影响。结果显示，这种特殊的莪术油对SW1463细胞具有显著的抑制效果，并且这种抑制效果会随着处理时间的延长和药物剂量的增加而逐渐增强。进一步的实验数据表明，其半数抑制浓度为128.49mg•L－1。在探究其作用机制时，他们发现Caspase-3与 MMP-9 的表达之间存在负相关的关系。这一发现为揭示莪术油的作用机制提供了新的线索。他们推测，莪术油的作用可能与 FasL 上调诱导的细胞免疫因子有关，这一推测为进一步研究和开发基于莪术油的抗癌药物提供了新的方向。胰岛素样因子-1受体（IGF-1R）在多组织中调控生长与存活，是恶性细胞关键因子。阻断IGF-1R可抑制肿瘤生长、新血管形成及化疗引发细胞凋亡。p38MAPK 是阻止恶性转化的因子，推动肿瘤细胞凋亡。研究表明，莪术醇能抑制大肠癌LoVo细胞增长，并诱导凋亡，主要是降低IGF-1R，提高p38 MAPK磷酸化，提升Bax表达，降低CREB1、Bcl-2 表达，触发PARP裁剪，这在体内试验中得验证。

肺癌

田培裕团队研究显示，莪术油可抑制肺腺癌A549细胞增殖，减少胶原蛋白分泌，并上调CatD和CatK蛋白表达。细胞凋亡通过激活caspases实现，天然化合物可能影响此通路诱导肿瘤细胞凋亡。莪术醇对人肺腺癌细胞具抗增殖作用，高浓度可诱导凋亡并使细胞周期停滞在G0/G1期。在荷瘤小鼠中，莪术醇显著减小肿瘤体积且无明显毒性。肿瘤发展涉及PI3K-AKT、MAPK、WNT等通路，莪术醇可调节这些通路来抑制肺腺癌扩散和转移。与塞来昔布联合使用可增强抑制效果，包括降低NF-κB转录活性，激活caspase-9/3等，从而抑制NSCLC细胞多个过程。此外，莪术醇还通过NQO2诱导ROS产生，触发凋亡信号，并靶向EZH2来抑制膀胱癌细胞增长。研究还发现，莪术醇引发的人肺腺癌细胞凋亡不依赖Caspases，而与线粒体功能衰退有关。总之，莪术油和莪术醇在肺癌治疗中展现出多种作用机制，具有潜在应用价值。

鼻咽癌

研究发现，莪术醇以剂量和时间依赖方式抑制IGF-1R和p-Akt的产生，调节CNE-2细胞中GSK-3β活性并影响周期蛋白和凋亡相关分子表达，阻塞G0/G1期细胞并引发凋亡。这一作用可被IGF-1部分逆转。研究结果显示，莪术醇通过抑制IGF-1R/PI3K/Akt/GSK-3β 通路及调节其下游分子抑制 CNE-2 细胞生长。另外，Wang等发现NCL 是鼻咽癌细胞新的直接目标蛋白，其降解介入了莪术醇对鼻咽癌细胞抗癌作用。敲除NCL后，莪术醇对CNE-2细胞增殖抑制作用可显著逆转。

研究讨论

莪术近年来在肿瘤治疗领域展现出了独特的效果。尽管研究揭示了莪术在肿瘤治疗中的部分作用机制，还有许多方向值得深入研究，关于莪术抑制肿瘤细胞增殖和诱导凋亡的机制，具体的分子靶点及作用路径仍需阐明。其抑制肿瘤血管生成的作用机制也值得关注。莪术调控免疫反应的机制也具研究价值，可结合免疫学、分子生物学等多学科研究，以全面理解其机制。未来研究可围绕莪术的活性成分、作用机制、临床应用等方面展开，为其在肿瘤治疗中的应用提供坚实理论基础和实践指导。

文章原作：

1.辽宁中医药大学

2.大连市中医医院

王致达1，李戈2，王佛有2

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