【精油科学】精油治疗甲状腺功能减退的作用研究（河南中医药大学）

文摘 2024-10-13 20:46 浙江

甲状腺功能疾病在现代社会疾病中病发率占比很高，且甲减比甲亢更为常见。据报道，甲减在整体人群中的患病率在4%～10%。甲状腺功能减退症是一种常见的慢性、疑难内分泌疾病，患者多表现为面色苍白或萎黄，畏寒，乏力，毛发枯焦，反应迟钝，情绪低落，记忆力减退等典型症状，严重者会导致呼吸衰竭、心动过缓、心力衰竭等症状，危及生命。甲状腺功能减退，已成为严重影响人们生活和生活质量的疾病。随着科学技术的发展，相应的治疗方法也逐渐增多，其中以甲状腺手术治疗、药物治疗、放射碘治疗为主。但以上几种治疗方法都有很大的副作用，治疗起来可能得不偿失。因此，寻求新的治疗甲减的药物与方法，是目前研究甲减的重中之重。

芳香精油对于人体疾病的减轻、预防或治疗有着巨大的挖掘价值。网络药理学（Network pharmacology），是基于药理学和系统生物学的方法用来预测可能存在的治疗机制的一种新方法，利用网络药理学，不仅可以预测化合物的靶点，还可以在化合物-靶点、靶点-靶点之间建立网络，准确地对靶点参与的各种信号通路进行预测。

欧丹参复方精油是由迷迭香叶油、甜橙果皮油、薰衣草油、乳香油、欧丹参油等多种中药植物精油与多种植物基础油协同配伍调配。本文通过网络药理学的研究方法，首先对欧丹参复方精油成分进行有效筛选以及对应靶点的网络构建，通过GO（Gene Ontology）生物功能分析和KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）信号通路分析探究其可能的分子机制，并进行动物实验，通过研究欧丹参复方精油对甲减大鼠的影响，探讨欧丹参复方精油治疗甲减大鼠可能的作用机理，以期为甲状腺疾病新药开发提供理论依据。

网络药理学研究结果

欧丹参复方精油活性成分及靶点

通过TCMSP及中药与化学成分数据库检索欧丹参复方精油11味中药活性成分170个，根据ADME属性值筛选符合条件的化合物，在TCMSP靶点数据库及Swiss Target Prediction 数据库中分别进行检索，删除无作用和重复靶点，得到对应269个靶点。将药物、活性成分及靶点导入Cytoscape3.8.2，绘制“药物-活性成分-靶点”网络图，度值排名靠前的成分：茉莉酮酸甲酯、乙酸金合欢酯、橙花醇乙酸酯、乙酸香叶酯、乙酸橙花酯等，见图1。

欧丹参复方精油治疗甲减的潜在靶点

检索GeneCards数据库，得到4831个相关靶点，取中值筛选出相关靶点1620个，将其与欧丹参复方精油药物共同靶点绘制韦恩图，共获得50个交集靶点，见图2。

PPI 网络及核心靶点

将所获得的50个靶点通过STRING数据库构建PPI网络，并通过Cytoscape软件可视化处理，见图3。度值排名前5位的靶点分别是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma，PPARG）、血管紧张素 I 转换酶（Angiotensin I Converting Enzyme，ACE）、β 淀粉样蛋白前体蛋白（Amyloid Beta Precursor Protein，APP）、雌激素受体1（Estrogen Receptor 1，ESR1）、丝裂原活化蛋白激酶1（Mitogen-Activated Protein Kinase 1，MAPK1），推测以上靶点可能是治疗甲减的核心靶点。

GO 富集分析与KEGG信号通路分析

通过DAVID数据库对欧丹参复方精油治疗甲减的50个靶点进行GO功能和KEGG通路富集分析。以P＜0.05为筛选条件，获得198条GO条目和31条KEGG条目，其中生物过程（biological process，BP）120 条、细胞组分（cellular component，CC）31 条、分子功能（molecular function，MF）47 条，根据P值由小到大排序，取前10名条目绘制柱形图，见图4。KEGG通路富集分析共获得31条通路，以P值排序，选择前20条通路绘制KEGG 富集气泡图，见图5。

动物实验结果

行为学观察

造模期间空白组大鼠精神状况、活动情况、毛色光泽均未见异常。造模组大鼠在实验过程中逐渐精神萎靡、嗜睡静卧，饮食饮水量逐渐减少，第14天大多数大鼠明显精神萎靡，蜷缩，嗜睡少动，反应迟钝，生长缓慢甚至停滞，鼠毛干枯蓬松且易脱落。治疗期间空白组大鼠精神状况、活动情况、毛色光泽均未见异常。模型对照组大鼠仍保留部分甲减症状，嗜睡静卧，精神萎靡。阳性对照组大鼠经优甲乐灌胃治疗，精神萎靡状态明显改善，生长恢复正常。精油治疗组各组大鼠经过精油涂抹或香薰，甲减症状均有所改善，大鼠饮食饮水量逐渐增加，体质量逐渐增长，精神活跃。

造模前后大鼠体质量及激素变化

造模前，空白组与造模组大鼠体质量的差异无统计学意义（P＞0.05）。造模后，造模组大鼠体质量较空白组减轻（P＜0.01），见表1。与空白组比较，甲减造模大鼠FT3、FT4含量低于空白组（P＜0.01），TSH含量高于空白组（P＜0.05）。由此说明，大鼠甲状腺功能减退症模型制备成功。

欧丹参复方精油对甲减模型大鼠体质量及激素的影响

与空白组比较，模型组大鼠体质量降低（P＜0.01）。与模型对照组比较，阳性对照组及高、中、低剂量精油香薰组大鼠体质量升高（P＜0.01）。与空白组比较，模型对照组大鼠FT3含量升高（P＜0.05）；与模型对照组比较，阳性对照组、高剂量精油涂抹组及高、中剂量精油香薰组大鼠FT3含量升高（P＜0.05）。与空白组比较，模型对照组大鼠FT4含量降低（P＜0.01）；与模型对照组比较，高剂量精油涂抹组及高、中剂量精油香薰组大鼠FT4含量升高（P＜0.01）。与空白组比较，模型对照组大鼠TSH 含量升高（P＜0.05）；与模型对照组比较，阳性对照组、高剂量精油涂抹组及高、中、低剂量精油香薰组大鼠TSH 含量降低（P＜0.05），见图6。

研究讨论

Reduced title

本研究通过运用TCMSP、GeneCards 数据库查找欧丹参复方精油的核心药物基因及甲状腺功能减退症的基因，运用Venny制作疾病药物韦恩图，应用STRING数据库、Cytoscape 软件制作 PPI 互作网络图，发现核心药物可能通过 PPARG、ACE、APP、ESR1、MAPK1 等核心基因及多信号通路环节发挥作用，提示精油治疗甲减具有多成分、多靶点、多通路的作用特点。研究发现PPARG可通过抑制NF-κB信号通路而减轻炎症反应，通过多种机制， PPARg 系统能够以多种抗炎和神经保护方式，在神经胶质细胞、神经元和脑血管内皮细胞中快速感知细胞应激，并在中枢神经系统中发挥功能，PPARg 系统以改善抑郁症表现的方式影响每一种行为和生理；APP是海马PAZ蛋白质组中的结构和功能调节剂，学习和记忆障碍的增加以及神经元的退化，尤其是海马的形成与APP密切相关；ESR1多态性与焦虑或抑郁症状显著关联；MAPK1在参与调控神经细胞的迁移、生长等方面都有重要作用。这说明炎症、抑郁、记忆等多个反应过程对甲状腺功能的调控息息相关。

GO 富集分析主要涉及学习或记忆、对异生刺激的反应、激素介导的信号通路等生物过程；质膜、膜的组成部分、细胞表面、突触后密度膜等细胞组分；RNA聚合酶II转录因子活性，配体-活化序列-特异性 DNA 结合、类固醇结合、锌离子结合、β-淀粉样蛋白结合等分子功能。KEGG分析结果显示，核心药物治疗甲减主要通过调节生长激素的合成，分泌和作用、甲状腺激素信号通路、阿尔茨海默病、甲状腺癌、癌症等信号通路发挥作用。研究发现：随 TSH 升高，甲减患者炎症介质分泌增多，脂代谢紊乱，可能影响脂蛋白氧化修饰及炎症介导等途径，导致脑组织处于缺血缺氧状态，造成能量物质生成减少，导致甲减患者认知功能受损。TSH 严重影响空间学习和记忆，FT3、FT4、TSH与阿尔兹海默症相关。进而推测核心药物主要通过对甲状腺激素信号通路的调控，从而达到治疗甲状腺功能减退症的目的。基于上述论断，可以推测欧丹参复方精油治疗甲减的过程可能与抗抑郁、抗炎等相关联。

本研究以多种植物果实基础油和单方精油协同配伍调配的欧丹参复方精油为研究对象，开展动物实验。采用抗甲状腺药丙硫氧嘧啶进行甲减造模，造模成功后，探究欧丹参复方精油对甲减模型的影响。研究结果显示，欧丹参复方精油能显著改善甲减大鼠症状，提高甲减大鼠FT3、FT4含量，降低TSH水平，且效果随着剂量的提高而增强。从整体考虑，精油的给药方式也影响药效的发挥，香薰治疗比涂抹治疗的效果好。香薰治疗即精油经过雾化器雾化后，大鼠通过吸入气味分子进行治疗。气味分子与位于鼻嗅上皮上的嗅觉感受器结合，进一步将信号传递到嗅球，嗅球再将信号传输到更高的大脑区域。通过嗅觉使气味作用于神经内分泌系统、神经递质和各种大脑中枢，调节感知、认知和行为。涂抹治疗时，精油分子通过皮肤及黏膜组织进入人体血液循环作用于目标器官。本研究结果表明，精油的给药方式影响药效的发挥，香薰治疗比涂抹治疗的效果好，具体作用机制仍需进一步探究。

综上所述，欧丹参复方精油对甲减模型大鼠具有良好的治疗效果，可用于治疗甲减新药提供思路，但其活性机制，有待进一步深入研究。芳香疗法治疗甲减的研究为治疗甲状腺疾病药物的研制提供了新的思路，具有广阔的发展前景。

文章原作：

1.河南中医药大学药学院

2.济南小格子网络科技有限责任公司

李秀清1，李盼盼1，裴莉昕1，孙华彩2，何江龙1，纪宝玉1

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