口溶膜类药物的立项、开发、质量研究及评价关注点

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本文源于《药学研究》2024年第3期，作者王璐，胡延臣，王亚敏（国家药品监督管理局药品审评中心）如有侵权联系删。

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摘要：膜剂系指原料药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，口溶膜系指在口腔可迅速溶化的膜剂。口溶膜具有剂量准确、携带方便、可提高特定适应证人群患者依从性等特点。本文结合注册法规要求及近年来国内外口溶膜药物的开发和审评审批情况，对口溶膜新药的开发立项、处方工艺、质量研究和控制等方面的评价进行了探讨。研究建议企业在立项开发时应全面评估，合理选择申报策略和路径。处方工艺开发时，根据剂型特点关注影响产品质量的关键因素,并有针对性地进行质量研究和控制。希望通过本文能够指导现阶段口溶膜类新药产品的开发和评价，助力有临床需求的、高质量的口溶膜类新药的获批上市。

关键词：口溶膜；口腔速溶膜；新药；处方工艺；质量控制；开发与评价

英文摘要：略

2016年原国家食品药品监督管理总局发布了《关于发 布化学药品注册分类改革工作方案的公告》(2016年第51号)^[1],提出新药的定义。国家药品监督管理局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告(2020年第44号)^[2]中明确化学药品注册分类中1类为境内外均未上市的创新药，指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品；2类为境内外均未上市的改良型新药，具体是指在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应证等进行优化，且具有明显临床优势的药品。新药的开发中，口溶膜类药物在特定疾病及人群方面具有一定优势，可解决传统口服制剂(如片剂、丸剂、胶囊剂等)对于口服困难的患者以及需要服药但会产生抵抗情绪的患者(如精神疾病患者)的诸多不便，因此愈发受到关注。本文对口溶膜类新药产品上市情况及开发立项建议、处方工艺开发、质量控制等方面进行探讨，希望对此类产品的开发和评价提供借鉴。

需要注意的是，并不是所有药物都适合开发成为口溶膜，企业进行口溶膜类新药的开发立项时，应对拟开发品种进行全面评估，充分考虑剂型适用性及临床优势是否充分，确认是否符合创新药或改良型新药注册分类的相关要求，降低注册风险。

1 基本情况

1.1 口溶膜的定义和特点 

《中国药典》2020年版(四部)通则中^[3]，膜剂系指原料药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，供口服或黏膜用。2023年3月14 日国家药典委员会发布关于征求《中国药典》丸剂和膜剂通则修订草案公开征求意见^[4]，进一步将膜剂进行分类。膜剂根据给药部位不同，可分为口用膜、眼用膜、阴道膜等；其中口用膜可分为口溶膜、口颊膜、舌下膜和口腔贴膜。此外，草案增补口溶膜、口颊膜、舌下膜和口腔贴膜的定义。其中口溶膜系指在口腔可迅速溶化的膜剂；口颊膜系指黏贴于口腔，经黏膜吸收后起全身作用的膜剂；舌下膜系指置于舌下能迅速溶化，药物经舌下黏膜吸收发挥全身作用的膜剂；口腔贴膜系指黏贴于口腔，发挥局部作用的膜剂。

《美国药典》中的膜剂定义为置于口腔内的薄片，可能含有一层或多层，层中可含有原料药也可不含原料药。通常情况下，这些薄膜通常是通过涂膜法制备，各组分在薄膜中分散。膜剂按药物释放位置进行分类，包括直接释放药物到口腔中或到胃肠道吸收的口腔膜(oral films)，通过近端黏膜吸收以避免首过代谢或胃肠道降解，并快速起效的口颊膜(buccal films)和舌下膜(sublingual films)。《欧洲药典》口腔分散膜(orodispersible films)通则中指出，口腔分散膜是用于口腔内给药的固体口腔黏膜制剂，它们在口腔内迅速分散以递送活性物质。口腔分散膜由单层或多层膜片组成。

口溶膜具有的优点包括^[5]：可制备成不同的尺寸和形状，剂量准确；几分钟内即可在口腔内快速释放和分解；无须用水送服，无须吞咽；体积小、质量轻，便于携带；可通过掩味剂的加入改善药物本身的不良味道；服用后在口腔中几乎无残留物；部分疏水性药物可迅速分散和溶解，可能提高生物利用度等。口溶膜适用于需要快速起效的情况，如突然发作的过敏或哮喘；适用于需要改善患者依从性的情况，如具有呕吐症状的吞咽困难患者以及需服药但会产生抵抗情绪的患者服用；口溶膜适用于儿童,其计量精准灵活、人口立即溶解，可防止儿童吐药，且可设计为不同的颜色和口味，对儿童吸引力更大。然而，口溶膜也存在其缺点和局限性，包括：在口腔pH值环境中不稳定的药物不适用；不适宜大剂量药物；易碎且必须防止进水，需要特殊包装；对黏膜有刺激作用的药物不适用等。

1.2 口溶膜药物国内外上市产品及开发立项建议 

2006年，日本上市了第一个口溶膜处方药伏格列波糖口溶膜。2010 年，美国和欧洲分别上市第一个口溶膜处方药昂丹司琼口溶膜(Rapidfilm和Setofilm)。2020年，国家药品监督管理局批准了第一个口溶膜化学药品奥氮平口溶膜上市。目前，全球已有多个口溶膜产品上市，查询美国^[6]、欧洲^[7]、日本^[8]药品监管机构网站,部分品种信息见表1。

通过国家药品监督管理局网站查询^[9]，统计了我国批准的口溶膜药物(见表2)，共15个批准文号，按照注册分类统计，其中10个为2.2类改良型新药，占大多数；按适应证统计，其中6个为精神障碍疾病药物3个为生殖系统疾病药物、2个为精神神经系统药物、2个为呼吸系统疾病及抗过敏药物、2个消化道及代谢药物。结合目前口溶膜类药品的审评情况以及对上述已上市品种的特点分析，以下情形比较适宜开发口溶膜剂型。①在精神分裂症等特定适应证中口溶膜可充分发挥其剂型特点。例如，藏药是精神病患者依从性差的最常见表现。口溶膜具有口腔速溶性质，融化后易于吞咽，相比于已上市的口服剂型(如普通片、口崩片)具有更好的防藏药特性，利于精神病患者藏药行为的控制，对于提高患者依从性有益；②部分品种现有剂型有限或剂型存在缺陷，口溶膜可发挥相应特定剂型特点。例如，部分治疗哮喘、呕吐类产品仅有片剂、咀嚼片、颗粒剂上市，口溶膜更利于吞咽，具有更优的患者依从性。对于其他情形，基于目前的审评认知和实践，建议企业慎重开发。关于品种立题合理性，建议开发前期与药品审评中心临床审评团队沟通。

关于发布《化学药品注册分类改革工作方案的公告》中指出，2类新药需具有明显临床优势^[1]。企业拟按照2.2类进行口溶膜产品开发立项时，应对品种进行全面评估，充分考虑剂型适用性及临床优势是否充分，确认是否符合2.2类注册分类相关要求。建议企业紧紧围绕临床需求及临床优势进行开发立项，开发前期与药品审评中心做好沟通交流工作，降低注册风险。

此外企业还应详细调研拟开发产品国内外上市情况及同品种的国内外注册进展，应符合注册管理法规的相关要求并选择合理的申报路径。避免注册分类不符合要求无法受理或审批的情况发生。比如，某口溶膜产品已在韩国、印度等国家上市，如在国内按照2.2类进行申报，则与现行注册分类中相关要求不符，无法按2.2类改良型新药进行审评审批。

以下内容省略：

2.口溶膜的开发及评价关注点

2.1处方开发 

2.2生产工艺及过程控 

2.3口溶膜的质量研究及评价关注点 

3.结语与展望

注：因内容太长此处省略，如需完整学习可加V获取文献原文。

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