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高端制剂的研发不同于传统制剂,其技术壁垒高,如复杂的制备工艺、生产设备、功能性辅料以及表征手段等,导致高端制剂的开发难度大。
高端制剂的开发,具有很高的技术开发及规模化商业生产的难度,关键技术基本被几家企业垄断,这是高端制剂难以开发、仿制的根本原因之一。以注射用微球制剂为例,其给药技术被瑞士Debiopharm公司、美国Alkermes公司、日本武田公司等仅有的几家跨国公司掌握,并开发了相关产品。我国目前仅有少数几家公司掌握了部分长效缓释注射剂技术,如绿叶制药、石药集团、恒瑞医药、丽珠制药、科伦药业、齐鲁制药等。
高端制剂中的功能性辅料是其核心之一,也是高端制剂实现其药物递送的载体。在高端制剂用功能性辅料领域,大多被生产技术较成熟的国外大型化工企业垄断,主要供应商包括陶氏、杜邦、巴斯夫、瓦克化学、亚什兰、阿科玛、赢创等[7],美国陶氏化学垄断中国聚乙二醇类[8]。
以生产透皮贴片的关键辅料压敏胶为例,目前登记平台收载的11家压敏胶,有10家是境外企业,形成垄断之势（表3）。
功能性辅料被国外企业垄断的现状导致高端制剂开发的成本高昂,技术难度大幅增加。以《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》中提到的特殊注射剂为例,注射剂仿制药需满足Q1、Q2和Q3的要求,即辅料种类、辅料用量、制剂特性均与参比制剂相同。
但我国特殊注射剂的功能性辅料大多依赖进口,如制备微球所用的可降解载体高分子材料聚乳酸（PLA）和丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）价格昂贵,且部分微球原研制剂所用的PLA/PLGA为原研药厂家定制,其他公司基本不可得。又如,聚乙二醇（PEG）化磷脂是纳米脂质制剂如脂质体注射剂、脂质纳米粒（mRNA、siRNA、pDNA等核酸递送载体）必不可少的辅料。
早在2016年,《医药工业发展规划指南》就已经提到需重点发展PEG化磷脂、抗体修饰用磷脂等功能性合成磷脂等面向高端制剂的辅料,但目前国际上能够稳定供给PEG化磷脂的企业数量并不多,处于垄断状态,其进口单价按克计算,价格居高不下,进一步加大了这类高端制剂的研发技术壁垒。
高端制剂生产所用的关键设备往往需要自行设计和定制,在设计期间,可供参考用的专利、案例等非常少,与一般的口服制剂、注射剂相比,高端制剂的生产线建设,设计复杂、周期长且费用高昂,无疑又加剧了这类产品的开发难度。以透皮贴片为例,涂布、干燥、裁切等关键工艺所用的设备,均需要根据品种特点,单独设计、定制。
高端制剂体内释药机制十分复杂,尤其是一些聚合物胶束、脂质体等纳米颗粒结构的药物[9],难以建立体内外相关性,往往需要依赖动物或人体的药代动力学研究进行处方开发,进一步加剧了处方开发难度。以棕榈酸帕利哌酮注射液（InvegaSustenna®）为例[10],Janssen在研制该药物期间,共设计了13个处方,其中5个处方开展了临床药理学,合计纳入732例受试者,用于处方开发。
处方F11用于Ⅱ期、Ⅲ期临床试验,后期在F11的基础上又进一步进行了优化,最终得到了处方F13,用于申报上市。通过人体药代动力学研究进行处方开发费用十分高昂、周期长,开发耗费10年之久。又如,诺华制药的利斯的明透皮贴剂（艾斯能®）[11],在开发早期,设计了5个处方,经过临床试验获得药代动力学参数、黏附力、局部刺激性参数,确定目标处方。
这与一般的口服制剂或注射剂相比,开发的难度、周期和费用均大幅增加。除了需要通过临床试验来筛选高端制剂处方带来的开发难度,部分高端制剂从中试车间到商业化车间的生产规模放大技术难度也很大。在生产规模放大过程中,任何微小的变更都可能产生影响药物体内释药行为的风险。因此,要更多批次的生产用于批量放大研究、工艺参数的调整等,较普通片剂、胶囊剂和注射液的处方工艺开发成本高。
一些高端制剂品种如植入剂、注射用微球、微晶制剂等具有长效释药的特点,在临床试验过程中,受试者给药间隔较一般制剂长,每次给药间隔1周、1个月,甚至3个月、6个月,导致其临床试验周期长、入组受试者例数多,临床试验成本高昂。
如针对治疗精神分裂症的储库型制剂,欧盟要求研究时应考虑以下几点[12]：①通过药代动力学临床研究结合其释药特性,来证明该制剂为储库制剂。②比较储库制剂与口服制剂的生物利用度,以评价活性成分可接受水平的持续时间。③在病情稳定的患者身上比较储库制剂与口服制剂的有效性。④解决从口服制剂到储库制剂的转换问题。⑤评估特定储库制剂的安全性。⑥通常需要通过临床试验比较口服制剂和储库制剂的有效性,以确定储库制剂给药间隔的合理性。
依据上述要求,大冢制药在开发阿立哌唑长效肌内注射剂时,除开展3项临床药理试验和群体药代动力学模拟分析之外,还开展了7项Ⅲ期临床试验,Ⅲ期临床研究包括1项有效性研究、2项阳性对照实验以及4项大型开放性安全试验[13]。针对储库制剂释药特点的临床研究较普通剂型要求多且设计复杂,增大了其临床开发的难度。
高端制剂难以仿制,是业内公认的事实。在仿制过程中面临着药学一致和生物等效的挑战。FDA专门总结了复杂制剂难以仿制的几大因素[14]：复杂的处方和辅料、工艺和原料的微小变更可导致制剂的重大变更、制剂特性复杂、没有体外溶出标准、释药机制未被充分研究、几乎没有体内体外相关性（IVIVC）相关模型、复杂的生物等效性试验设计等。
以生物等效性试验设计为例,表4为帕利哌酮缓释片和棕榈酸帕利哌酮注射液（1个月制剂）的生物等效性试验对比表。试验设计、样本量、受试者、入组难度、脱落率、生物样品采样时长、费用等各方面,长效注射剂的生物等效性试验难度都远远高于口服缓释片。
对于高端制剂中的脂质体仿制药,生物等效性研究常常要求游离的和脂质体包封的药物的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax几何均值比值的90%置信区间数值应不低于80.00%,且不超过125.00%。这与普通口服制剂的生物等效性试验设计相比,难度增大。部分高端制剂的欧美仿制药指南与我国临床实践不符,难以执行[15]。
例如,棕榈酸帕利哌酮注液,FDA建议以使用该制剂稳定的患者作为受试者,由于原研药售价高昂,中国临床上使用该制剂的患者人数非常少,无法满足我国法规的试验要求。又如,FDA关于阿立哌唑长效肌内注射剂的仿制药指南要求受试者为已使用阿立哌唑长效肌内注射剂且稳定的患者,但原研药未在中国上市,没有此类人群开展临床试验。
注：本文源于《中国食品药品监管》0（2022）09-086-10 ，作者由春娜、邵亚婷、董敏、傅风华、周建平、李大魁。如有侵权联系删。
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大会时间 | 2024年12月21-22日
大会地点 | 湖南•长沙
主办单位 | CPI中国制药工业大会、湖南省医药行业协会、湖南省药学会制药工业专业委员会
承办单位 | 享融智云
媒体支持 | 药融圈、药通社、药事纵横、药鼎记、MAH研究院、Pharma CMC、药融CDMO之家、药物制剂之家、药狗数据、化药圈、集采招投标情报、药物分析之家、生物制药之家、生物药大时代
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