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胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)是成人中最常见的侵袭性原发性脑肿瘤，年发病率为每10万人5.26例，每年新增诊断病例约17000例。GBM患者在接受综合治疗(手术及放、化疗)后，临床疗效仍然不佳，常在6个月内复发，严重影响人们的生命健康。因此，寻找一种新的、更有效的治疗策略成为GBM临床治疗的迫切需求。溶瘤病毒(Oncolytic Virus, OVs)是一种新型肿瘤免疫治疗手段，能够特异性裂解肿瘤细胞而对正常细胞无影响，同时通过重塑肿瘤微环境，将处于免疫抑制状态的冷肿瘤转变为免疫激活状态的热肿瘤，发挥抗肿瘤免疫反应。此外，溶瘤病毒还可作为基因治疗载体表达外源基因。利用基因工程技术改造病毒，使其携带免疫调节基因，可以重塑肿瘤微环境。
2015年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了首个基于HSV-1骨架的溶瘤病毒IMLYGIC，用于治疗晚期黑色素瘤。在此基础上，新一代溶瘤单疱病毒DELYTACT具有更高的复制能力，已在日本获得有条件上市许可，用于治疗恶性胶质瘤。然而，尽管越来越多的溶瘤单纯疱疹病毒HSV-1的临床前研究和临床试验取得积极成效，仍面临几个关键挑战，包括病毒溶瘤活性不足、耐药、过早的病毒清除，以及对肿瘤特异性免疫的刺激有限等。在这些挑战中，肿瘤选择性病毒复制是实现直接溶瘤和激活抗肿瘤免疫反应的基础。因此，迫切需要提高溶瘤单疱病毒HSV-1(oHSV-1)的复制能力以提升治疗应答率。
2024年9月25日(当地时间)，复旦大学基础医学院药理学系、教育部/国家卫健委/中国医学科学院医学分子病毒学重点实验室、上海市病原微生物与感染前沿科学研究基地束敏峰团队，于期刊Cell Reports发表题为“HSV-1-induced N6-methyladenosine reprogramming via ICP0-mediated suppression of METTL14 potentiates oncolytic activity in glioma”的论文。该研究发现，溶瘤单疱病毒HSV-1在感染早期通过病毒即早蛋白ICP0直接降解胶质瘤细胞中的METTL14蛋白，抑制ISG15驱动的宿主抗病毒作用，从而增强HSV-1的溶瘤活性。这为胶质瘤的治疗提供了一种潜在的策略。
在前期研究中，束敏峰团队于2024年1月系统揭示了胶质瘤相关中性粒细胞炎性死亡(NETosis)促进脑胶质瘤免疫逃逸并导致溶瘤病毒HSV-1治疗耐药的机制(详见Nature Communications, 2024 Jan 2;15(1):131.)，随后，该团队于2024年4月首次阐明了脑胶质瘤对抗巨噬细胞免疫攻击的分子机制(详见PNAS, 2024 Apr 2;121(14))。这为全面解析溶瘤病毒HSV-1与肿瘤免疫微环境互作的分子事件提供了重要理论基础。此项研究聚焦于如何提高溶瘤病毒HSV-1在肿瘤细胞中的复制能力，以提升治疗的应答率。
N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine, m6A)RNA甲基化修饰是真核生物mRNA最常见的内部修饰，是可逆且动态变化的过程。m6A修饰也被广泛发现于RNA病毒的基因组和以HSV-1为代表的DNA病毒的转录本中。这些修饰在调控病毒基因表达和复制中发挥关键作用。此外，病毒感染诱导宿主细胞的m6A修饰发生改变，导致感染增强或宿主耐药。干扰素(Interferons, IFNs)是天然免疫反应中最重要的细胞因子之一。IFNs通过诱导下游干扰素刺激基因(Interferon-stimulated genes, ISGs)，介导宿主的抗病毒天然免疫反应，限制病毒的传播与扩散。然而，目前仍不清楚m6A修饰如何影响病毒与宿主抗病毒天然免疫反应的相互作用，以及其是否参与调控溶瘤病毒的溶瘤活性。
在该项研究中，研究人员首先发现在胶质瘤细胞感染HSV-1病毒的早期，宿主细胞总体m6A水平下调。有趣的是，研究者观察到HSV-1感染选择性地降低了胶质瘤细胞中的m6A甲基转移酶METTL14蛋白水平，特别是在感染后的前2-12小时。为了深入探究其机制，研究人员通过TAP/MS质谱与RNA-seq分析，筛选出病毒蛋白ICP0可能与METTL14存在相互作用。ICP0作为HSV-1编码的即刻早期蛋白，是一种典型的E3泛素连接酶，在病毒的感染和潜伏期再激活过程中发挥着至关重要的作用。通过后续一系列实验，发现ICP0介导METTL14赖氨酸残基K156和K162的泛素化，进而下调METTL14蛋白水平，降低总体m6A修饰水平。
图1. HSV-1感染和内源性METTL14敲低调控与先天抗病毒免疫反应相关的通路
有趣的是，研究人员发现宿主细胞在感染HSV-1和内源性敲低METTL14后，富集的多条通路均与先天抗病毒免疫反应相关(图1)。通过RNA降解实验、双荧光素酶报告基因实验以及RIP-qPCR等一系列实验证实了METTL14/IGF2BP3通过m6A途径调控干扰素刺激基因ISG15的表达。后续实验表明，HSV-1通过ICP0/METTL14/ISG15通路减弱宿主的抗病毒反应。在胶质瘤异种移植瘤的小鼠模型中，研究人员发现抑制METTL14可以增强HSV-1的溶瘤活性，提示靶向METTL14/ISG15是增强oHSV-1在胶质瘤治疗中的溶瘤活性的潜在策略。
图2. ICP0/METTL14/ISG15通路调控溶瘤单疱病毒HSV-1的溶瘤活性
综上，该研究系统地揭示了溶瘤病毒HSV-1对胶质瘤中m6A修饰的动态调控现象及其机制，提出METTL14/ISG15通路作为增强溶瘤病毒HSV-1治疗胶质瘤的潜在干预靶点。此外，METTL14特异性抑制剂可能作为溶瘤单疱病毒的增敏剂(见图2)。
复旦大学基础医学院束敏峰为论文的通讯作者，复旦大学基础医学院博士研究生陈语玲为论文的第一作者。
注：文中插图源于 Cell Reports
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114756
来 源 复旦大学基础医学院
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