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帕金森病(Parkinson’s disease, PD)，作为威胁人类健康的第二大神经退行性疾病，其病理特征之一是大脑中α-突触核蛋白(α-synuclein, α-syn)的异常相变聚集。这些病理性蛋白聚集形成淀粉样纤维，进一步沉积为路易小体和路易神经突起，成为PD的核心致病因子和关键病理标志物。在PD的发病机制中，选择性自噬的紊乱扮演着重要角色。选择性自噬关键蛋白LC3B在PD患者脑组织中的路易小体与α-syn共沉积，暗示α-syn聚集体可能参与调控选择性自噬的过程。然而，病理聚集体是否及如何调控选择性自噬，此前尚不明确。
2024年9月19日(当地时间)，复旦大学生命科学学院鲁伯埙教授与中国科学院上海有机化学研究所刘聪研究员合作，于期刊Cell Research发表题为“α-Synuclein amyloid fibril directly binds to LC3B and suppresses SQSTM1/p62-mediated selective autophagy”的论文。该研究深入探讨了PD病理蛋白α-syn聚集体与自噬关键蛋白LC3B之间的识别互作机制，首次揭示了α-syn病理聚集体与选择性自噬功能障碍之间的直接联系，为理解PD的病理发生机制提供了新的视角。
首先，研究人员利用生物膜干涉技术和酶联免疫吸附实验，测定了LC3B与α-syn的结合亲和力，发现LC3B对α-syn病理聚集体的亲和力达到3 nM，高于α-syn单体三个数量级。免疫电镜技术的应用，使研究人员能够直观观察到LC3B在α-syn纤维聚集体表面的结合。进一步的核磁共振技术研究揭示了LC3B通过其表面正电口袋与α-syn羧基末端的负电区域相结合，根据结合界面设计的LC3B突变体使其与α-syn结合能力丧失，进一步验证了两者的互作模型。尤为重要的是，α-Syn与LC3B的结合界面与p62结合LC3B的界面部分重叠，表明p62和α-syn在与LC3B结合时可能存在竞争。p62作为选择性自噬受体，负责将特定细胞成分引导至自噬体进行降解。核磁共振技术和体外Pull down实验共同证实了p62与α-syn之间的竞争性结合关系。
进一步，研究人员利用多种细胞模型，探究了p62和α-syn竞争性结合LC3B在细胞内的影响。结果显示，α-Syn病理聚集体能够诱导细胞内p62和K63泛素化蛋白的自噬通量降低。在病理条件下，过量的α-syn淀粉样聚集体与LC3B的结合，竞争性地减少了LC3B-p62的相互作用，破坏了p62-LC3B介导的选择性自噬。
综上，该工作揭示了α-syn淀粉样聚集体通过直接结合LC3B，干扰细胞选择性自噬的新机制。α-Syn淀粉样聚集体对选择性自噬的破坏作用，在PD疾病进展中可能产生长期累积性的影响，破坏细胞蛋白质稳态并诱导细胞死亡。该研究不仅揭示了PD发病过程中α-syn病理聚集与选择性自噬紊乱两个重要病理事件之间的内在联系，而且为理解PD复杂的致病机制及发展新的临床治疗策略提供了宝贵的见解。
中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心博士生徐千惠和复旦大学生命科学学院博士生王慧兰为该论文的共同第一作者。中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心刘聪研究员与复旦大学生命科学学院鲁伯埙教授为论文共同通讯作者。
注：文中插图源于 Cell Research
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41422-024-01022-2
来 源 复旦大学生命科学学院
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