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三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)约占整体乳腺癌的15%，具有异质性高、侵袭性强、易复发转移等特点，一直以来是临床治疗的难题。2020年，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科团队揭示了TNBC内部的代谢异质性，提出TNBC“复旦代谢分型”，即脂质合成亚型、糖酵解亚型、混合亚型。然而，针对TNBC代谢失调的治疗手段仍十分有限；因此，深入研究TNBC代谢失调的分子机制，探索潜在的治疗靶点，仍然是亟待解决的问题。
TNBC展现出极高的代谢可塑性，肿瘤细胞主要通过调控基因表达及代谢酶活性不断适应环境变化。可变剪接(Alternative Splicing, AS)作为真核生物RNA成熟过程中的关键步骤，在基因表达调控中发挥着重要作用。值得注意的是，越来越多的研究表明，AS在肿瘤代谢调控中起到了关键作用。然而，AS能否为TNBC的靶向治疗提供新思路仍需进一步探索。
2024年9月17日(当地时间)，复旦大学附属肿瘤医院精准肿瘤中心胡欣教授团队，于期刊Cell Discovery发表题为“Targeting SNRNP200-induced splicing dysregulation offers an immunotherapy opportunity for glycolytic triple-negative breast cancer”的论文。该研究揭示了RNA剪接失调与代谢失调的相互作用，提出了剪接体基因SNRNP200是TNBC糖酵解亚型代谢失调的关键驱动分子，并通过调控乳酸和谷胱甘肽代谢，影响PD-1抑制剂的治疗效果。
研究者团队利用前期建立的TNBC多组学队列，描绘了TNBC的RNA剪接特征，发现TNBC存在剪接失调，并在肿瘤内部存在剪接模式的异质性。其中，糖酵解亚型表现出最活跃的RNA剪接特征，核心剪接体基因的表达水平最高。通过多组学通路分析和细胞实验，研究人员筛选出糖酵解亚型的关键剪接体基因SNRNP200。SNRNP200是剪接体U5小核核糖核蛋白颗粒(snRNP)的核心亚基，参与剪接体活性中心的形成。研究发现，在TNBC糖酵解亚型中，高葡萄糖通过增加乙酰辅酶A含量，维持SNRNP200的第1610位赖氨酸(K1610)的高乙酰化水平，从而保护其免于泛素化及蛋白酶体降解，保持U5 snRNP的稳定性。
鉴于SNRNP200是U5 snRNP的核心成分，理论上敲除SNRNP200可能导致广泛的剪接中断和内含子保留(Retained Intron, RI)事件。然而，研究人员发现敲除SNRNP200后，只有部分具有较弱5’剪接位点的转录本受到影响，其中包括多种编码关键代谢酶的基因，如GAPDH、ALDOA和GSS。同时，这些代谢酶下游的多个在糖酵解亚型中富集的代谢物水平显著下调，包括谷胱甘肽、乳酸、二磷酸尿苷葡糖(UDPG)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)等。
在转化研究中，研究团队设计了Snrnp200的反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide, ASO)，并利用4T1细胞系在BALB/c小鼠中建立糖酵解亚型乳腺癌原位移植瘤模型，进行靶向RNA的治疗。结果表明，ASO能够下调Snrnp200的表达，有效抑制肿瘤增殖，并重塑免疫微环境，主要表现为CD8+ T细胞浸润增加与杀伤功能增强，同时下调调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)的免疫抑制作用。它为利用ASO靶向SNRNP200与免疫检查点抑制剂的联用提供了可能。随后，联用实验证实了该策略的显著疗效，且该结论在外部免疫治疗队列中得到验证。
图1. 靶向SNRNP200促进糖酵解性抗肿瘤免疫反应机制的图解
综上，该研究创新性揭示了TNBC代谢失调与剪接失调的相互作用，并提出了一种在TNBC糖酵解亚型中，利用ASO靶向剪接体核心亚基SNRNP200联合抗PD-1免疫疗法的潜在治疗策略，进一步丰富了TNBC“复旦代谢分型”的内涵。
复旦大学附属肿瘤医院的杨闻箫博士、骆红博士、国琳玮博士为论文共同第一作者，胡欣研究员为该论文的通讯作者。
注：文中插图源于 Cell Discovery
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41421-024-00715-7
来 源 复旦大学附属肿瘤医院
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