责编︱王思珍
金属离子在维持人体大脑的正常生理功能方面发挥着至关重要的作用[1]。然而，这些离子的异常积累可能导致一系列病理现象，包括炎症、氧化还原失调以及血脑屏障的破坏，从而引发脑损伤和功能障碍。已有的研究主要集中在金属离子与神经退行性疾病之间的关系，对其在卒中发病及病理进程中所起的作用关注较少。最近的研究已经确定铜死亡和铁死亡是卒中的重要病理因素[2]，提示金属离子在卒中病理过程中的重要作用，包括离子转运异常、神经毒性、血脑屏障损伤和细胞死亡等。尽管该领域已有大量研究，仍需要全面的综述来归纳总结金属离子在卒中病理过程中的作用。近期，郑州大学王建教授、王君敏副教授、陈雪梅教授在Ageing Research Reviews上发表题为“The role of metal ions in stroke: Current evidence and future perspectives”的综述文章。郑州大学基础医学院研究生王少帅、郑州大学临床医学院本科生秦梦哲、郑州大学一附院疼痛科樊肖冲主任、郑州大学人民医院神经内科蒋超主任为该论文的第一作者。文章总结归纳了近年来金属离子在卒中病理过程中的重要作用，包括异常离子转运、神经毒性、血脑屏障损伤和细胞死亡，概述了当代金属离子螯合剂和检测技术，为卒中治疗提供新方法。1.1. 与卒中有关的金属离子转运体
1.1.1 Fe
大脑中含有几种运输和储存铁的蛋白质，包括转铁蛋白受体1（TfR1）、铁转运蛋白（FPN）、二价金属转运蛋白1（DMT1）和铁蛋白重链。其中TfR1是铁代谢和铁死亡的关键蛋白[1]。通过阻断TfR1来抑制铁死亡的发生是一种潜在的创新治疗方法。线粒体铁蛋白（FtMt）是一种负责在线粒体内储存铁的蛋白质。研究发现，缺氧诱导因子可以上调FtMt的表达，通过隔离多余的游离铁来缓解缺氧诱导的脑细胞死亡[3]。中性粒细胞是第一个到达脑出血部位的免疫细胞[4]。这些细胞释放乳铁蛋白（LTF）来抵消铁沉积。 LTF对铁具有高亲和力，可有效减轻ICH后铁离子的积累。更重要的是，脑出血后内皮细胞表面LTF受体的表达增加，允许LTF与其受体结合通过胞吞作用穿过血脑屏障，从而提供神经保护作用。FPN是一种在细胞内输出铁的蛋白质。hepcidin通过降低FPN和TfR1水平来减少各种脑细胞的铁摄取。1.1.2. Cu
脑内Cu的运输由膜结合的铜转运蛋白促进，包括铜转运ATPase α/β和铜转运蛋白1。这些蛋白在铜的吸收、运输和分布中发挥着不可或缺的作用。大量研究表明，Mn与Fe的转运相似。Mn和Fe具有相同的氧化和还原价态，因此它们的二价状态都是水溶性的，可以通过二价金属离子转运体（如DMT1）进行转运。此外，它们的三价状态与Tf等配体结合[5]。MagT1和TRPM7是将细胞外Mg转运到脑血管内皮细胞的主要转运蛋白。
1.1.5. Ca2+
VGCC在调节细胞内钙动力学和介导神经元兴奋过程中起着关键作用[6]。缺血性卒中可以诱导异常的VGCC激活或功能改变，导致钙内流的中断和随后的病理级联反应，从而加重脑损伤。NCX促进细胞内钠离子和Ca2+的反向交换，并调节细胞内Ca2+浓度[7]。NCX在脑缺血期间表达下调，可能影响Ca2+信号。瞬时受体电位（TRP）离子通道在大脑中显著表达，并促进Ca2+进入多个细胞器[8]。研究TRP离子通道转运蛋白亦有助于揭示卒中的发病机制。1.2. 金属离子诱导脑卒中后神经毒性
大脑中金属离子的浓度受到严格调控。然而，在卒中发生后，金属离子的运输受到阻碍，导致大脑中各类金属离子的临界稳态浓度失衡。这种失衡进而引发神经毒性，包括神经炎症、神经递质变化和神经元损伤。不同金属离子对卒中预后的影响具有多方面的性质，具体表现取决于所涉及的机制。然而，它们在卒中损伤中的整体作用是显而易见的。近期有研究揭示了金属离子诱导的神经毒性的病理学特征及其潜在机制。1.3 金属离子对血脑屏障（BBB）的损伤
BBB由脑毛细血管内皮细胞以及其邻近的周细胞和星形胶质细胞共同维持。在研究BBB时，了解这些血管周围细胞中金属离子载体的表达至关重要。例如，FPN在这三种类型的细胞中均有表达[9]。此外，还发现瞬时受体电位（TRP）钙通道在小鼠内皮细胞系中广泛表达[10]。然而，其他离子通道在血管周围细胞中的表达尚需深入研究，以填补我们在这一研究领域的空白。1.4. 金属离子是细胞死亡的催化剂
1.4.1. 金属离子与铁死亡
研究表明，铁死亡在出血性和缺血性卒中后均会发生[2]。其中铁沉积是引发铁死亡的主要原因之一。参与氧化应激的三种关键铁死亡相关蛋白包括GPX4、ACSL4和Nrf2。随着铁死亡在基础研究方面的不断深入，相关的临床研究也在不断扩展1.4.2. 金属离子与铜死亡
最近的研究表明，依乐斯克莫通过靶向铜转运蛋白ATP7A来诱导铜依赖性铁死亡[11]。参与铜死亡的核心蛋白也在铁死亡中发挥着关键作用。尽管已鉴定出几种能够调节铜死亡或铁死亡的化合物，但这两种细胞死亡之间的关系仍然不清楚。1.4.3. 铁死亡和铜死亡中金属离子的共同影响因素
铁硫簇是细胞中由Fe和无机硫组成的辅因子，参与多种化学反应。在铜死亡过程中，硫化铁水平降低[12]，这种变化能否刺激铁死亡并增加其敏感性，以及铁死亡与铜死亡是同时发生还是单独发生，值得探讨。1.4.4. 金属离子和自噬
自噬是细胞自我消化的一种过程，在卒中病理过程中起着双重作用。对自噬活性的调节可以保护神经元免受缺血性脑损伤。然而，异常激活可能会在缺血性小胶质细胞和内皮细胞中诱导自噬，最终导致神经炎症或神经元死亡。值得注意的是，nod样受体家族成员nod样受体A6通过诱导自噬在ICH后神经炎症中起着重要作用[13]。此外，研究表明，铁调素能够通过抑制自噬来降低Fe水平[14]。此外，神经元在锌缺乏时表现出自噬。 这些观察结果强调了自噬在卒中发病机制中起着不可或缺的作用，并且易受多种因素的调节。 免疫组化染色用于检测大脑中某些金属元素的含量和变化。然而，由于大脑中金属元素的浓度有限，这些相对简单的检测方法可能不适合进行精细的定量和定性分析。2.2. 探针
当代探针技术在检测Fe、Cu、Zn和Ca2+方面具有显著优势。然而，还需要进一步研究来开发用于识别其他离子类型的探针。ICP-MS是一种高精度、高灵敏度的测量血浆或全血中微量元素浓度的方法。它提供线性响应，可以检测多种元素。MRI 已成为检测卒中前后脑中铁、锰和锌离子浓度变化的可靠方式，从而为卒中的病理生理过程提供宝贵的信息。![]()
本综述详细分析了金属离子在卒中及其相关病理过程中的作用，探讨了当前的检测方法以及为推动卒中治疗策略而正在研究和实施的药物。此外，人们认识到神经元在缺血性卒中期间可能发生坏死、凋亡和铁死亡。单纯抑制这些细胞死亡机制可能无法充分改善患者的预后，从而增加了卒中治疗的复杂性。
卒中后，金属离子代谢的变化可能导致继发性脑损伤，包括炎症和氧化应激。尽管一些药物已被设计用于对抗金属离子参与的病理变化，但仍存在多个尚需解决的问题。干扰铁代谢可能引发严重的不良反应，目前的铁螯合剂虽然有效，但也可能伴随一系列副作用。此外，深入探讨脑卒中后铁转运相关蛋白表达变化的潜在调控机制是十分重要的。进一步研究卒中后血清铜离子水平的动态变化同样至关重要，探索血清镁水平与卒中风险之间的潜在关系也是必要的。此外，运动、感觉刺激或社会刺激对卒中病理过程中铜、铁以及其他金属离子生成的调节作用仍然不明确。解决这些问题将为未来的卒中治疗带来新的希望。原文链接： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39243890/通讯作者简介：王建，医学博士，郑州大学海外高层次人才，基础医学学科方向带头人，博士/硕士生导师。王建教授在美国学习工作20多年，致力于研究神经疾病的免疫炎症机制，聚焦于脑疾病的基础与临床转化研究，探索脑血管病和脑外伤的神经免疫、代谢机制、脑损伤后的运动、感觉、认知和情绪障碍的分子、细胞与神经网络环路机制以及新型的治疗方法。回国前， 他在美国约翰霍普金斯大学医学院的实验室是国际上从事脑出血研究的重点实验室之一。在美工作期间王建教授获批美国国立卫生研究院 (NIH) 与美国心脏协会 (AHA) 科研项目20多项。回国后主持国家自然科学基金1项。课题组已发表研究论文和综述198篇: 其中在 Nat Rev Neurol、Circulation、Brain、Ann Neurol、Neurology、Autophagy、Stroke、Pharmocol Res、Brain, Behavior, & Immunity等脑卒中研究领域的顶级期刊发表学术论文120多篇，36篇论文单篇被引用超过100次; 最高单篇论文被引用超过766次；近5年论文被引用次数超过9541次，论文的总被引用次数14793次 (Google scholar)，H-index 69 (Google scholar)。现任Brain, Behavior, & Immunity、Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism、Phytomedicine与Stroke and Vascular Neurology等12份国际SCI期刊杂志编委；为Circulation、Brain、Neurology和Stroke等137种SCI期刊特约审稿940篇。2021-2023年入选爱思维尔中国高被引学者（临床医学）。2022-2024年入围全球前2%顶尖科学家-终身成就榜(临床医学), 2023年入围全球学者终身学术影响力榜（基础医学国内排名18）。通讯作者简介：王君敏，博士，副教授，研究生导师，郑州大学基础医学院人体解剖学系副主任，郑州大学青年骨干教师，中国研究型医院学会神经再生与修复专业委员会委员。主要研究方向：创伤性脑损伤和脑出血治疗与机制研究。主持国家自然科学基金青年项目1项，横向项目1项，河南省高等学校重点科研项目1项；获河南省教育厅优秀科技论文奖一等奖2项，河南省教育厅科技成果一等奖1项，河南医学科技奖一等奖1项；在Stroke、Autophagy、Aging and Disease、Ageing Research Reviews 等杂志发表SCI论文20余篇。通讯作者简介：陈雪梅，博士，郑州大学基础医学院教授，硕士研究生导师。从事人体解剖学教学和神经解剖学科研工作，2003年毕业于郑州大学获医学硕士，2009年晋升为副教授，2021年晋升为教授。长期从事脑出血和脊髓损伤免疫机制及治疗和干细胞（胚胎干细胞和骨髓间充质干细胞）的研究。主要研究方向：主要从事脑卒中免疫机制及免疫治疗，干细胞，中枢神经系统损伤与修复等研究，解剖教学与脑健康科普等工作。主编或参编著作/教材11部，承担国家自然科学基金项目1项，承担河南省科技开放合作项目1项，参与国家级项目4项，主持省级科研课题6项，主持河南省科协科普中原院士讲坛新医科大健康项目1项，指导大学生创新性项目8项，其中国家级4项，发表教学和科研论文127篇，其中中文期刊69篇，SCI论文59篇。获省厅级科研成果一等奖1项，河南省高等教育省级教学成果一等奖 1项，河南省教育系统教学技能竞赛一等奖并荣获河南省教学标兵称号，授权国家发明专利2项，软件著作权专利1项。转载须知：“逻辑神经科学”特邀稿件，且作者授权发布；本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有；欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。
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