Nat Cell Biol | Cdk5调控乳腺癌脑转移

学术 2024-10-09 14:30 四川

撰文 | 一只鱼

脑转移（BrM）是一种癌细胞从身体其他部位转移到大脑的现象，原发性癌症转移至大脑的最常见类型是肺癌、乳腺癌等，BrM可能发生在原发性癌症治疗后数月甚至数年，BrM患者的生存期较短。到目前为止，BrM的免疫逃避机制仍不清楚。

近日，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Dihua Yu研究团队在Nature Cell Biology上发表题为Astrocyte-induced Cdk5 expedites breast cancer brain metastasis by suppressing MHC-I expression to evade immune recognition的文章，发现大脑中的星形胶质细胞可以诱导来源于乳腺癌的BrM细胞中Cdk5高表达，Cdk5通过Irf2bp1-Stat1-importin α-Nlrc5通路抑制MHC-I表达和抗原呈递通路，从而促进免疫逃逸和BrM生长，用Cdk5抑制剂RSV单独处理或与免疫检查点抑制剂联合处理可以显著抑制BrM。

研究人员首先比较了21个人类BrM和对应的原发性乳腺癌中Cdk基因的表达，发现在BrM中Cdk5是上调最明显的，并且通过分析数据库发现更高的Cdk5表达与乳腺癌BrM患者更差的生存率相关。为了研究BrM的发展是否需要Cdk5，他们将敲降了Cdk5的乳腺癌细胞注射到小鼠的颈内动脉中诱导BrM，发现与对照相比，注射了Cdk5敲降的乳腺癌细胞的小鼠生存期明显更长。因此，Cdk5促进BrM进展。为了研究其中的机制，他们检测了Cdk5敲降对于BrM微环境的影响，通过单细胞RNA-seq发现与MHC功能和抗原呈递相关的基因表达上调，CD8⁺肿瘤浸润T细胞也显著增加。为了验证T细胞在BrM中的作用，他们将上述乳腺癌细胞注射到T细胞反应缺陷的裸鼠体内，发现Cdk5敲降组和对照组之间的差别消失。进一步，CD8⁺T细胞抑制抗体处理也可以抑制Cdk5敲降导致的生存期延长。因此，Cdk5敲降导致的BrM抑制依赖于CD8⁺ T细胞。

为了检测Cdk5是否促进癌细胞逃逸T细胞，他们将Cdk5敲降的乳腺癌细胞与激活的T细胞共培养，发现Cdk5敲降的乳腺癌细胞更易被杀死，Cdk5促进癌细胞抵抗抗原特异性T细胞杀伤。癌细胞通常通过下调MHC-I表达来进行免疫逃逸，乳腺癌患者中具有更高MHC-I表达水平的通常也具有更长的无复发生存期。他们发现Cdk5敲降或敲除会显著上调MHC-I表达水平，过表达Cdk5会导致MHC-I下调，因此，Cdk5抑制MHC-I表达。Stat1和Nlrc5是调控MHC-I的转录因子，他们发现Cdk5敲降会导致这两个转录因子表达上调，Cdk5通过Stat1-importin α-Nlrc5信号通路抑制MHC-I表达。接下来他们用磷酸蛋白质组筛选了Cdk5的底物中可能调控Stat1的蛋白，鉴定到了Irf2bp1，Cdk5可以直接结合并磷酸化Irf2bp1的第66位丝氨酸，从而抑制Stat1的表达和其第727位丝氨酸的磷酸化，因此，Cdk5通过磷酸化Irf2bp1调控Stat1-importin α-NNlrc5信号通路。接下来他们将新鲜分离的原位肿瘤细胞与对应的BrM细胞进行体外培养，发现体外培养6天后BrM细胞中Cdk5的高表达消失了，说明脑部的肿瘤微环境调控Cdk5的表达，进一步分析发现是星形胶质细胞通过分泌emilin-1诱导了BrM细胞中Cdk5的高表达。最后他们发现用Cdk5抑制剂RSV处理小鼠可以通过恢复MHC-I表达和增强T细胞反应延缓BrM生长，并且还进行了临床前实验，发现用RSV和PD-1抑制剂联合用药可以抑制乳腺癌BrM。

总的来说，这项研究揭示了星形胶质细胞诱导乳腺癌来源的BrM细胞中Cdk5高表达，抑制MHC-I表达，促进免疫逃逸和脑转移，为将来临床上通过靶向Cdk5提高肿瘤免疫疗法的效果和治疗脑转移肿瘤提供了相关理论基础。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41556-024-01509-5

制版人：十一

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