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中国作为世界上最大的癌症大国，传统治疗手段如手术、化疗、放疗等，无法满足广泛临床治疗需求，因此急需开发新型的抗肿瘤疗法。据沙利文《中国细胞治疗产业发展白皮书》指出：随着科学技术进步以及研发投入的支持，中国细胞治疗市场快速发展，不仅相关临床试验数量爆发式增长，而且医药市场规模不断扩大。在过继性细胞免疫治疗领域，除了CAR-T细胞疗法，实体肿瘤中最具潜力的当属TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法。TILs疗法可以说是一种“古老”的细胞疗法，拥有30多年的历史，即从患者的肿瘤中分离出淋巴细胞，将分离的细胞在体外激活扩增或加以改造，然后再回输到患者体内。此疗法最早用于恶性黑色素瘤，在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都给出了不俗的数据。
仅6个月肿瘤病灶完全消失，“活体药物”TILs疗法剑指黑色素瘤
今天无癌家园小编先从一则采取TILs疗法成功抗击癌症的成功案例说起。对于托尼·英格利什 (Toni English)来说，2015年年初是她开启黏膜黑色素瘤噩梦的开始。起初她出现类似感冒的症状，采用非处方药治疗症状后没有改善反而发展成流鼻血，为了不妨碍工作她听从老板建议去看医生。意外的是，医生发现她的鼻孔里有一处小肿块，对其进行活检并送去病理科检查。几天后，托尼接到了一个令人震惊的消息：她出现类似感冒的症状和鼻出血的原因是罹患黏膜黑色素瘤。不仅如此，医生还告知她的情况很糟糕，可能生存期只有6个月了！“2015年的时候，我根本没地方可以找到更多关于这种癌症的信息，”托尼说。据估计，美国每年诊断出的黏膜黑色素瘤新病例约为 1200 例，这种疾病极其罕见，而且是一个经常被忽视的研究领域。在与丈夫罗杰一起消化了诊断结果后，他们决定寻求第二种意见。托尼联系了她的家庭医生，后者将她介绍给了当地一位声誉卓著的耳鼻喉 (ENT) 专家。耳鼻喉科医生很快就让托尼去做了检查，并确认了她的诊断。经过安排，托妮接受了耳鼻喉科医生推荐的专科医生的腹腔镜手术。这种手术方法对她来说非常理想，因为她不想失去眼睛或进行面部重建。“手术后我醒来感觉很棒，因为我脸上的所有压力都消失了，很幸运的是手术进行非常顺利，”托妮回忆道。手术后，扫描显示她的眼睛附近仍有一点黑色素瘤。然后她开始了 30 次高剂量靶向放射治疗，直到没有疾病迹象。托尼随后开始每三个月进行一次监测扫描，以监测复发情况。在完成放射治疗仅一年后，扫描显示她的肺部、肾脏和大脑中出现了黑色素瘤转移。托尼立即接受了单药免疫治疗并接受了伽玛刀治疗脑转移瘤。经过8次免疫疗法治疗后，她的肺和肾转移瘤的大小并未缩小。然而，伽玛刀治疗成功治愈了她脑部的病变。后来她又接受了萨耶夫·托马斯医生的诊所，重新开始免疫疗法，但由于毒性，三个疗程后不得不停止输液。托尼的预后再次变得糟糕，她和其医生基本上能用的方法都用尽了。直到她所在的医院开设了一项新的临床试验——肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法。在 TIL 治疗期间，会从患者手术切除的肿瘤中提取免疫细胞（淋巴细胞）。这些细胞随后在实验室中大量扩增，随后重新注入患者体内以对抗癌症。但在接受个性化 TIL 输注之前，患者现有的淋巴细胞会通过化疗耗尽。在 TIL 输注后，患者会接受旨在激活免疫系统的治疗。新引入的 TIL 随后会发挥作用消灭体内的癌细胞。![]()
在实验室中生长约1周后，葡萄膜黑色素瘤的肿瘤浸润淋巴细胞（左）数量增加并包围肿瘤。TIL形成一个光环，包围癌细胞（暗斑，右），摧毁重量（图源KAMMULA实验室）托尼立即抓住机会加入试验，尽管该试验只有四个名额。幸运的是，托尼对实验性治疗反应良好。仅仅六个月后，她的扫描结果就显示无疾病迹象 (NED)，即肿瘤病灶完全消失。托尼的成功并非孤例。事实上，参加该研究的接受过大量治疗的患者中有 31% 获得了持久的临床益处。TIL疗法最近于2024年2月16日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为首个用于治疗免疫或靶向治疗失败的无法切除或转移性黑色素瘤患者的细胞疗法，代表了抗击黑色素瘤治疗领域的重大进步。目前无癌家园有TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、食管鳞癌、宫颈癌、子宫内膜癌；乳腺癌，卵巢癌，输卵管癌，肾癌，尿路上皮癌等实体瘤。
有意向的患者若想参加可整理出完整的病理报告、治疗经历、出院小结等再致电无癌家园医学部（400-626-9916），详细评估病情。2.医生建议外科手术、放疗或化疗等有创的、有毒副作用、或产生终生影响的治疗3.医生推荐患者接受一种治疗，而患者觉得没有必要接受这种治疗。5.医生自己推荐患者寻求第二意见，这种情况在我国较少，但也会发生。6.肿瘤患者和/或家属觉得和目前医生的沟通不尽如人意，想要获得更多信息。如果您对目前的治疗有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部（400-626-9916）申请国际会诊。
疾病控制率达100%，肿瘤缩小69%，国研TILs疗法GT201挑战实体瘤
国内方面，多家公司公布了TIL管线临床获批的好消息。GT201为沙砾生物自主研发的表达膜结合细胞因子的下一代基因编辑型TIL产品。临床前研究中对比和选择了最优化的结构设计，并通过为工程化TIL疗法量身定做的逆转录病毒系统StaViral®实现在多批次、不同瘤种来源的TIL细胞上的稳定表达。
GT201在体内外均表现出较传统TIL更强的增殖能力、肿瘤杀伤、细胞因子释放和更好的存续性，并可以降低对于IL-2的依赖性，从而克服传统TIL产品所面临的挑战，优化并提升传统TIL产品的功能和存续，并潜在降低临床应用中IL-2的使用剂量。此外，首个人体试验显示，GT201在多个晚期实体瘤患者体内均表现出良好的安全性，并展示出稳定的扩增和初步临床疗效。在2024年ASCO大会上，研究学者们公布了GT201的I期临床试验结果，截至2024年1月22日，已有7例患者（包括非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、宫颈癌和卵巢癌）入组该试验，中位年龄为48岁，先前接受过至少3种疗法。这些患者中，1例有骨转移病史，2例有肝转移病史，1例有脑转移病史。在标准FC淋巴细胞清除后，患者接受 GT201 输注，其中5例患者随后注射IL-2。结果显示，在7例可评估反应的患者，3 例患者（42.9%）获得确认的部分缓解 (PR)，其中一名患者的肿瘤相比治疗前靶病灶减少了69%。2 例患者（28.6%）表现出最佳反应为病情稳定 (SD)。值得注意的是，在非小细胞肺癌亚组中，所有3例患者均观察到疾病控制（SD ≥ 24 周或任何PR），即疾病控制率高达100%！此外，值得一提的是，GT201的安全性可控，在非小细胞肺癌中表现出良好的临床特征，具有令人鼓舞的客观反应率、反应持久性。宫颈癌患者肿瘤病灶竟达到完全缓解！TILs疗法GT101效果不俗
除了GT201以外，沙砾生物在2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，公布了其自体肿瘤浸润淋巴细胞TIL细胞注射液GT101的I期临床数据。![]()
图源来自《Journal of Clinical Oncology》
截至2023年11月10日，14例多线治疗失败的实体瘤患者接受了治疗，中位年龄为46.9岁，先前接受的治疗中位数为2.6线。患者在完成淋巴细胞清除化疗标准方案后，回输GT101的TIL细胞以及注射IL-2。
结果显示，在这14例入组患者（非小细胞肺癌、黑色素瘤、宫颈癌）中，客观缓解率（ORR）为 35.7%。其中4 例患者（28.6%）部分缓解 (PR)，1 例患者（7.1%）完全缓解 (CR)，8 例患者（57.1%）疾病稳定 (SD)。1 例患者有未得到证实的疾病进展 (PD) 。值得注意的是，在11例宫颈癌患者中，ORR 为 45.5% (5/11)，其中 4 例患者 (36.4%) 部分缓解，1例患者 (9.1%) 完全缓解，疾病控制率（DCR）达到90.9%（10/11），其中4例患者（36.4%）达到PR，1例患者达到CR，即肿瘤被完全清除。这位CR患者接受了长期随访，完全缓解和无进展生存期的持续时间分别为24周和36周。输注GT101后，所有患者外周血中T细胞均强劲扩增，中位Tmax为6.83天，平均为15.9天。对于接受过大量治疗的晚期或转移性实体瘤患者，GT101 在淋巴细胞清除和高剂量 IL-2 治疗方案下表现出可控的安全性和良好的临床特征，特别是在宫颈癌中的具有令人鼓舞的客观缓解率和持续的缓解时间。
与CAR-T、TCR-T的不同的是，TILs细胞相当于适应性免疫系统的前线士兵，具有低脱靶毒性及优越的肿瘤病灶浸润能力，可被招募到肿瘤部位直接对抗肿瘤，在治疗实体瘤方面具有独特的优势。目前，全球已经开展了TILs疗法针对转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、复发性或难治性卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胸膜间皮瘤等多种实体瘤的临床试验，TILs疗法在治疗包括转移性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤方面都展现出了临床价值。参考文献
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国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞（除上市的TILs外）、TCR-T细胞（除上市的TCR-T外）、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
