慢性心力衰竭（HF）与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活相关，导致心输出量降低和肾灌注受损，进而促使肾素和醛固酮分泌增加。醛固酮通过盐皮质激素受体（MRs）在肾脏、心肌和血管中发挥作用，增强钠水潴留并维持血压。HF中神经激素过度激活和持续的钠水潴留加剧症状，同时醛固酮的缺血和重塑效应与肾小球硬化、eGFR降低和蛋白尿相关。高血浆醛固酮水平加速HF和慢性肾脏疾病（CKD）进展，且高血压通常伴随高醛固酮水平，进一步促进HF和CKD的发展。
在HF患者的药物治疗中，盐皮质激素拮抗剂（MRAs），如螺内酯和依普利酮，可作为一线药物，能够显著降低心血管死亡率和住院率。然而，MRAs在射血分数保留的心衰（HFpEF）患者中效果不佳。MRAs还可减少CKD患者的蛋白尿，并在治疗难治性高血压时显示良好效果。尽管MRAs在HF患者中有明确推荐，但因副作用（如高钾血症、乳房发育等）及临床惰性，约三分之二的患者依从性不佳。此外，肾功能不全患者（eGFR≤30 mL/min），应谨慎应用MRAs，且需监测血清钾水平。总体而言，由于副作用等因素的影响，MRAs在长期使用中的依从性较低（30-50%）。
目前，新型选择性非甾体MRA（nsMRA）已经被研发出来，并正在研究中，包括非奈利酮（finerenone）、Balcinrenone、Esaxerenone和apararenone（图1）。其中，非奈利酮是截至目前探究最多的药物，其来源于二氢吡啶，对心脏MRs的特异性高于螺内酯，对MRs的亲和力高于依普利酮，具有更高的效能和更少的不良事件（对MRs的选择性比对雄激素、孕激素或糖皮质激素受体高500倍）。
图1目前正在研究的调节醛固酮和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的新方法
Esaxerenone是一种新型非甾体MRA，且亲和力和效力与非奈利酮相似，且具有强效降压作用，已在日本获批用于原发性高血压治疗。
在一项II期随机双盲试验中，426名高血压患者随机接受不同剂量的Esaxerenone、依普利酮或安慰剂治疗。结果显示，Esaxerenone可剂量依赖性地降低患者的收缩压和舒张压，且药物不良反应和高钾血症的发生率与对照组相似。除此之外，有研究表明Esaxerenone能够降低2型糖尿病合并CKD患者的尿白蛋白/肌酐比（UACR），但尚未进行其与螺内酯的直接比较研究。
非奈利酮与SGLT2i的联合使用可能带来额外益处。荟萃分析显示，SGLT2i与MRA（包括非奈利酮）的组合在心衰患者中与心血管事件（包括心血管死亡）的显著减少相关。尽管这一结果尚未在前瞻性试验中进行验证，但前景较好。
此外，联合应用SGLT2i或可减轻MRA引起的高钾血症。在心衰患者中，nsMRA/MRA与SGLT2i的组合可能具有协同效应，正在CONFIRMATION-HF试验中进一步研究。
Baxdrostat和lorundostat是醛固酮合成酶抑制剂，旨在选择性抑制醛固酮合成途径中的限速酶——醛固酮合成酶（CYB11B2），从而实现剂量依赖性地降低血清醛固酮水平。由于该目标酶与在皮质醇合成中起重要作用的11-β-羟基化酶具有高度相似的氨基酸序列，因此在研发醛固酮合成酶抑制剂时，常会因非特异性抑制皮质醇合成而导致失败。
BrigHTNⅡ期随机安慰剂对照、多中心试验，共纳入275例患者，随机分为安慰剂组（69例）、0.5 mg Baxdrostat组（69例）、1 mg Baxdrostat组（70例）和2 mg Baxdrostat组（67例）。
研究结果显示，Baxdrostat能显著降低醛固酮水平、提升血浆肾素活性，在不降低皮质醇水平的情况下，2 mg剂量可显著降低难治性高血压患者收缩压和舒张压；且具有良好的安全性和耐受性。
Target-HTN多中心、前瞻性、随机安慰剂对照试验，共纳入200名患者，旨在评估Lorundostat在未控制高血压患者中的降压效果。研究显示，50mg/d和100mg/d剂量Lorundrostat可显著降低难治性高血压患者的血压，且耐受性较好。此外，Lorundostat的降压疗效在肥胖患者和联合应用噻嗪类利尿剂的患者中更为明显。
BI 690517是一种新型的高选择性的醛固酮合成酶抑制剂，可有效且持续性抑制醛固酮合酶。在一项II期临床试验中，BI 690517与恩格列净联合使用，以评估其在CKD患者中的安全性和有效性。试验纳入586名成年患者，eGFR为30-90 mL/min/1.73 m²，UACR为200–5000mg/g。结果显示，BI 690517与安慰剂相比可降低UACR，降低幅度为-9.4%至-34.9%，联合SGLT2抑制剂时降幅更显著，且高钾血症发生率较低。
尽管结果令人鼓舞，但尚需验证UACR的降低是否能转化为临床终点和心血管事件的减少。目前计划进行一项III期试验（EASi-KIDNEY™）。此外，AstraZeneca还将测试baxdrostat与达格列净的联合使用，计划在即将进行的III期随机对照试验中招募CKD和高血压患者。
非奈利酮和Esaxerenone已获批用于治疗糖尿病合并CKD（非奈利酮）和高血压（Esaxerenone），为患者提供了新选择。除此之外，BI 690517等新型药物正在研究中，我们拭目以待。
然而，目前尚缺乏关于这些新药对心血管结局改善以及其与现有降压药物治疗直接比较的数据。nsMRAs能否改善心衰患者预后，并在SGLT2i基础上增加获益，仍有待进一步研究证实。MOONRAKER试验的发布将为这些问题提供相关证据。
