点击上方“神经时讯”→点击右上角“…”→点选“设为星标★”，每天第一时间看推送2024年6月，《中国急性缺血性卒中诊治指南2023》重磅发布。新版指南基于临床实践或共识，给出了阿替普酶及替奈普酶在急性缺血性卒中（AIS）患者中静脉溶栓的推荐意见，并增加了特殊情况下AIS患者静脉溶栓的治疗选择。指南的推荐意见主要是基于哪些循证医学证据呢？医学界特邀指南执笔专家之一——四川大学华西医院吴波教授，带我们一览背后的证据。
凿凿有据：细数阿替普酶在AIS患者中静脉溶栓的循证证据AIS再灌注治疗的早期目标是恢复缺血区域的血流灌注，静脉溶栓是最有效地恢复脑血流的措施之一，因而静脉溶栓药物一直是研究热点。其中，阿替普酶作为静脉溶栓的金标准药物，在AIS患者中静脉溶栓的疗效与安全性已被多年的临床实践和大量研究验证。
一项包含10项随机对照（RCT）研究的系统综述表明，在发病4.5 h内予以阿替普酶溶栓治疗可减少死亡或mRS评分3～6分的患者比例，并且在发病3 h内接受溶栓的患者获益更多。尽管7~10 d内症状性颅内出血（sICH）及死亡的患者比例增加，但总体获益明显。另一项包含9项RCT研究的荟萃分析证实，发病3 h内阿替普酶静脉溶栓组3个月或6个月良好功能结局（mRS评分0~1分）的比例高于对照组（32.9%vs. 23.1%）；在发病3～4.5 h的AIS患者中，这一优势仍然存在（35.3%vs. 30.1%）。尽管阿替普酶增加了7~10 d内sICH及死亡比例，但对远期病死率无显著影响。末次正常时间超过4.5 h（包括醒后卒中及发病时间不明）的患者WAKE-UP研究探索了发病时间不明且DWI-FLAIR不匹配的AIS患者使用阿替普酶静脉溶栓治疗的有效性和安全性。主要疗效终点结果显示，相较于安慰剂组，静脉溶栓组患者90天mRS评分0~1分的患者比例更高（53.3%vs.41.8%，P=0.02）。EXTEND研究探索了在卒中发病4.5～9 h或醒后卒中（从睡眠中点算起9 h内）的AIS患者在CT/MR灌注筛选下静脉溶栓的获益及风险。主要终点结果显示，阿替普酶静脉溶栓组患者90天mRS评分0~1分的比例显著高于对照组（35.4%vs.29.5%，P=0.04）。一项纳入EXTEND、EPITHET以及ECASS-4研究中应用多模影像筛选发病4.5~9.0 h且适宜静脉溶栓的AIS患者的荟萃分析显示，静脉溶栓后的患者90 d mRS评分0~1分的比例高于安慰剂组（36%vs.29%，[OR]1.86，95% CI 1.15~2.99，P=0.011）。尽管sICH比例更高，但不影响静脉溶栓的净获益。另一项纳入THAWS、WAKE-UP、EXTEND和ECASS-4中的醒后卒中患者的荟萃分析得出，阿替普酶静脉溶栓组较对照组的90 d预后良好的患者比例更高（47%vs.39%，调整后OR 1.49，95% CI 1.10~2.03，P=0.011）。基于此，指南给出了对发病时间未明的AIS患者的溶栓意见：在临床中，由于患者情况各异，静脉溶栓适应证不能包含所有情况，因此对于特殊情况下的患者，需结合患者情况个体化考虑是否接受溶栓治疗，而阿替普酶在特殊患者中的应用也积累了相应的循证证据。对于发病4.5 h内的患者，荟萃分析结果表明，80岁以上与80岁以下患者接受阿替普酶静脉溶栓的有效性相似，特别是发病3 h内接受溶栓治疗的患者。并且阿替普酶治疗后7 d内发生sICH的风险与年龄无关，80岁以下患者中发生sICH的比例为3%，80岁以上患者中发生sICH的比例为4%。指南指出，一般认为轻型卒中指NIHSS评分≤5分的卒中，但轻型卒中仍可能致残。荟萃分析显示，无论卒中的严重程度如何，阿替普酶静脉溶栓治疗的获益是相似的，并且对于轻型致残卒中，静脉溶栓组3个月结局良好比例显著更高。一项基于中国国家卒中登记（CNSR）Ⅲ期研究数据显示，接受阿替普酶静脉溶栓的轻型卒中患者在出院（aOR 1.49，95% CI 1.13~1.96，P=0.004）、3个月（aOR 1.51，95% CI 1.09~2.10，P=0.01）、6个月（aOR 1.64，95% CI 1.19~2.27，P=0.003）和1年时（aOR 1.52，95% CI 1.10~2.10，P=0.01）的NIHSS评分经调整后均有明显优势，结局良好的比例更高，并且sICH比例无显著差异。一项大样本观察性研究结果显示，未接受阿替普酶静脉溶栓的轻型或症状快速缓解卒中患者结局不良比较常见（28.3%出院后无法返家，28.5%出院时无法独立行走），与基线NIHSS评分有关，这增加了卒中相关残疾的可能性。基于此，指南中写道：如果AIS导致了可能致残的持续性神经功能障碍，即使评估发现症状改善，符合指征的患者也应酌情尽快行再灌注治疗。建议根据就诊时患者的症状严重程度及是否可能致残指导溶栓决策。对基线存在残疾或痴呆的定义及评估尚无一致标准，临床试验纳入受试者时往往将功能结局较差（如mRS评分≥2分或Barthel评分<95分）的患者排除。观察性数据显示，尽管基线时存在残疾或痴呆的患者总体预后较差、病死率可能较高，但相对未溶栓患者仍可能从急性卒中再灌注治疗中获益，应结合患者价值观和意愿等个体因素，共同决策是否使用再灌注治疗。研究证实，患者服用华法林抗凝治疗，如果INR≤1.7或PT≤15 s，阿替普酶静脉溶栓相对安全有效。另一项国际多中心回顾性队列研究连续纳入急性脑梗死接受静脉溶栓的患者，分为48 h内口服新型口服抗凝药组（832例）和48 h内未应用新型口服抗凝药组（32 375例）。48 h内口服新型口服抗凝药组接受静脉溶栓后36 h sICH风险较低（矫正OR=0.57，95% CI 0.36~0.92），提示对于48 h内口服新型抗凝药的患者，静脉溶栓不一定额外增加出血风险。基于此，指南中写道：如48 h内服用新型口服抗凝药物而相关实验室检查无异常（如aPTT、INR、血小板计数、ECT、TT、抗Ⅹa因子活性），或超过48 h未服用这些药物（肾功能正常），仔细评估后可考虑静脉溶栓。荟萃分析结果表明，脑内微出血患者静脉溶栓后sICH发生风险增加（RR=2.36，95% CI 1.21~4.61，P=0.01），但发生率低。其中，有微出血和无微出血的患者发生sICH的比例分别为6.5%和4.4%；然，微出血超过10个的患者sICH发生率高达46.9%。无独有偶，另一篇荟萃分析结果表明超过10个微出血与sICH、远隔部位脑出血、结局不良显著相关。荟萃分析结果表明，与对照组相比，脑白质病变患者接受阿替普酶静脉溶栓后sICH发生风险增加（7.9%vs.1.3%，OR 5.5，95% CI 2.49~12.13），但这些患者结局良好比例仍较高。另一项对观察性研究的荟萃分析结果表明，重度脑白质病变患者静脉溶栓后sICH显著增加。并且WAKE-UP研究的二次分析结果提示，脑内微出血、脑白质高信号可能不影响AIS患者静脉溶栓的结局。基于此，指南中写道：对于未知或少量脑内微出血（<10个）、脑白质高信号患者，可在充分评估、沟通的前提下考虑静脉溶栓治疗，不建议为评估脑内微出血、脑白质高信号而延误静脉溶栓。旁征博引：阐述替奈普酶在AIS患者中静脉溶栓的循证证据。替奈普酶是通过阿替普酶的三个结构位点氨基酸的突变而来的变异体，对纤维蛋白的特异性高，作用时间长，可单次静脉推注给药，近年来成为AIS静脉溶栓研究的热点药物。新版指南对于替奈普酶静脉溶栓的推荐建议如下：
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诚然，在指南推荐建议的背后，是替奈普酶循证证据的不断积累。
表1 指南提及的部分替奈普酶的单项研究证据
表2 指南提及的部分替奈普酶荟萃研究的证据
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不仅如此，在前不久召开的第十届欧洲卒中组织（2024 ESOC）大会上，关于替奈普酶的重磅研究ORIGINAL公布。Boehringer Ingelheim研究证明在发病4.5 h内的中国AIS患者中静脉给予替奈普酶（0.25 mg/kg）溶栓治疗的有效性不劣于阿替普酶（0.9 mg/kg），且二者的安全性相似，为替奈普酶在AIS患者中静脉溶栓的应用再添新证。
此外，指南对于其他的静脉溶栓药物如瑞替普酶和尿激酶也做了相应介绍，瑞替普酶的临床Ⅲ期试验RAISE研究已经完成，将为瑞替普酶在AIS的应用提供更多的循证医学证据，对于尿激酶需要进一步的循证证据支持。
机械取栓作为另一种有效恢复脑血流的措施，近年来，在目前指南推荐静脉溶栓桥接血管内机械取栓的同时，国际上也探讨了血管内直接机械取栓的疗效。DEVT研究和SKIP研究结果提示直接取栓和桥接取栓的穿刺时间无显著差异；对于3个月mRS评分，DEVT和DIRECT-MT研究结果提示直接取栓功能结局不劣于桥接治疗，但SKIP、MR CLEAN-NO Ⅳ、SWIFT-DIRECT以及DIRECT-SAFE研究均未证实直接取栓的非劣效性。IRIS研究对上述6项RCT研究进行了荟萃分析，也未证实直接取栓非劣效于标准桥接治疗。基于此，指南建议遵循静脉溶栓优先原则，如果患者符合静脉溶栓和血管内机械取栓指征，应该先接受静脉溶栓治疗（Ⅰ级推荐，A级证据）。并对桥接治疗的推荐建议如下：自《中国急性缺血性脑卒中诊治指南（2018版）》发布以来，缺血性卒中诊治领域取得了显著进展。基于此背景，本指南结合国内外相关领域的研究进展进行了更新，突出了急性期静脉溶栓等方面的进展。阿替普酶作为AIS再灌注治疗的金标准药物，不仅在治疗时间上有所探索，在特殊情况下的患者中也有广泛应用前景。替奈普酶作为新一代溶栓药物，为AIS患者带来了更多药物选择。随着相关研究的深入，期待未来AIS患者的静脉溶栓能有更完善的循证证据，助力卒中防治事业的发展，惠及更多AIS患者。![]()
