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通过家族史调查和基因检测分析，可以发现许多神经系统疾病的遗传背景，从而为疾病的早期诊断、预防和个体化治疗提供重要依据。因此，从遗传的角度思考神经系统疾病，对于全面理解和治疗这些疾病具有重要意义。
基因测序技术在临床上的广泛应用，显著提高了我们识别和确诊单基因遗传病的能力。正如上述病例所示，许多神经系统常见症状也可能由单基因突变引起。因此，在临床诊治过程中，不能忽视遗传因素的潜在影响。
十余年来，全球神经遗传病领域发现新致病基因400余个，笔者团队发现了8个新致病基因，包括发作性运动诱发性运动障碍致病基因PRRT2和KCJN10、原发性家族性脑钙化致病基因MYORG和CMPK2、遗传性痉挛性截瘫致病基因UBAP1和COQ4、腓骨肌萎缩症致病基因SARS1及眼咽远端型肌病致病基因RILPL1，为此类疑难罕见病的诊治提供了更多的依据。
一般来讲，发现新致病基因的思路包括以下几个方面。
1. 以临床为根本：发现新致病基因的第一步是基于详细的临床资料收集。先证者的临床症状、病史、体征等信息是研究的基础。通过详尽的临床评估，能够初步判断疾病的特征和可能的遗传模式。对先证者家系进行全面考察是关键步骤，通过家系图谱绘制，可以了解家族成员的健康状况，寻找遗传特点。注意不能仅依赖患者及其家属的口述描述，而要通过实际调查明确家系成员的患病情况，避免信息偏差。同时要进行多中心合作扩大样本量，提高研究的可靠性和发现新致病基因的概率。通过病例共享和合作共赢，不同研究团队可以优势互补、协同攻关。例如，笔者团队与樊东升教授团队合作，揭示了SerRS基因杂合突变导致腓骨肌萎缩症，这正是多中心合作的成功案例。
2. 以基因分析为核心：基因分析是发现新致病基因的关键环节。利用先进的测序技术（如全外显子组测序、全基因组测序、长读长测序等），可以高效地筛查基因变异。选择合适的测序技术也非常重要，不可一味追求昂贵的技术，而应根据研究需要和预算选择最适合的方案。发现新的基因突变后，需要进行多方面验证。首先是利用一代测序技术（如Sanger测序）对新发现的基因突变进行验证，确保测序结果的准确性。其次，在大样本正常对照人群（如1000例）中进行筛查，确认新发现的突变是否存在于正常人群中，排除常见的无害变异。此外，还需通过家系内部验证，观察所发现的突变是否与疾病表型共分离。最后，通过其他家系的研究，进一步验证新发现的突变是否具有普遍性和一致性。
3. 以功能研究为关键：功能研究包括体内和体外两方面。体内功能验证主要在动物模型（如小鼠、斑马鱼等）中进行基因敲除或敲入实验，观察基因突变对生物体的影响，揭示基因突变导致的生理和病理变化。体外功能研究主要在细胞模型中进行，通过基因编辑技术（如CRISPR-Cas9），在细胞系中引入或修复基因突变，观察细胞行为、信号通路和功能变化，理解基因突变的分子机制。跨物种验证是指在不同物种中进行功能研究，确保发现的基因突变具有广泛的生物学意义。例如，可以在模式生物（如果蝇、小鼠、斑马鱼等）中进行基因功能研究，观察基因突变对这些生物的影响，从而验证其在进化上的保守性和重要性。
通过以上三个方面的综合研究，我们可以系统地发现和验证新的致病基因。以临床为根本，确保研究的实际应用价值；以基因分析为核心，利用先进技术开展高效筛查；以功能研究为关键，揭示基因突变的生物学机制。只有这样，才能在遗传病研究中取得实质性突破，为疾病的诊断和治疗提供新的思路和手段。
需要指出的是，非编码区变异将是未来遗传学研究的主战场。非编码区是指基因组中不包含编码蛋白质所需信息的区域。在人类基因组中，约有98%的DNA属于非编码区。非编码区曾被视为基因组的“暗物质”，但随着研究深入，人们逐渐认识到非编码区在基因表达和调控、RNA合成、染色体结构、基因组稳定性及进化等方面扮演着关键角色。随着基因诊断及治疗技术的飞速发展，非编码区在神经系统单基因病及多基因病的发病机制、诊断及治疗中起到愈发重要的作用。
