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磷酸盐是肿瘤中重要的生物分子，在维持肿瘤活力方面发挥作用，调节生物体内的磷酸盐是扰乱癌细胞稳态的有效策略。
2024年9月2日，华中师范大学/杭州师范大学朱成周唯一通讯在ACS Nano 在线发表题为“Single-Atom Ce-Doped Metal Hydrides with High Phosphatase-like Activity Amplify Oxidative Stress-Induced Tumor Apoptosis”的研究论文。该研究报道了单原子Ce掺杂的Pt氢化物（Ce/Pt-H），具有类高磷酸盐水解酶活性。
与Ce/Pt和Pt-H相比，Ce/Pt-H的类磷酸酶活性分别增加了26.90倍和6.25倍。机理研究表明，Ce的Lewis酸位点促进了与磷酸基团的配位，而表面氢化物增强了Pt的电子密度，促进了H2O裂解和随后的羟基亲核攻击。最后，利用其类磷酸酶活性，Ce/Pt–H可以有效地调节细胞内磷酸盐，破坏氧化还原稳态并放大癌细胞内的氧化应激，最终导致肿瘤凋亡。该研究为基于贵金属的磷酸酶模拟物诱导肿瘤凋亡提供了新见解。
磷酸盐是生物体中磷脂和核酸等重要生物分子的组成部分，参与各种关键的生物途径。肿瘤磷酸盐是一种重要的信号分子，在肿瘤恶性进展、血管生成、免疫抑制和治疗耐药性中起重要作用。磷酸盐的调节已成为增强癌症治疗效果的一种有效方法。酶疗法通过催化关键的生化反应来调节瘤内磷酸盐水平，具有低毒性、副作用最小的优点。鉴于酶固有的脆弱性，纳米酶具有类似于酶的催化活性和优异的稳定性、功能性和易于修饰性，已成为体内诊断和治疗的潜在候选物。从材料设计和机制理解方面来看，进一步探索具有类磷酸酶活性的先进纳米酶是肿瘤治疗是一个重要前沿领域。在自然界中，磷酸酶可以通过水解磷酸酯有效去除底物分子中的磷酸基团，从而使相应底物去磷酸化。Lewis酸位点（如Zn2+）最初吸附底物，随后通过氨基酸上的羟基对底物进行亲核攻击。氢质子促进离去基团（-OR）离开，启动下一个去磷酸化反应。目前磷酸酶模拟物的开发很大程度上依赖于材料中的天然活性位点部分，以增强。Lewis酸度，如Zn2+配位复合物。受磷酸酶的启发，高级纳米酶的类磷酸酶活性需要同时加速底物结合、亲核攻击和离去基团的解离。贵金属纳米酶因其可调的物理化学性质和优异的类酶活性而受到广泛关注。然而，由于其亲电性质，贵金属的位点无法直接作为水解中心，不利于底物吸附和亲核攻击。因此，合理设计能够复制类磷酸酶结构和活性的贵金属纳米酶对于高效的磷酸酶反应性肿瘤治疗尤为重要，但仍面临巨大挑战。图1 制备具有类磷酸酶活性的Ce掺杂金属氢化物放大氧化应激诱导的肿瘤凋亡（摘自ACS Nano ）该研究合成了单原子Ce掺杂的Pt氢化物（Ce/Pt-H）以增强类磷酸酶活性，促进肿瘤凋亡。实验和理论研究表明，Ce/Pt-H的类磷酸酶活性远优于原始的Ce掺杂Pt（Ce/Pt）和Pt氢化物（Pt-H）。Ce位点的原子级分散增强了路易斯酸活性，可促进底物吸附，而Ce/Pt-H上的表面氢化物可增加Pt的电子密度，促进H2O裂解用于随后的亲核攻击和离开基团的分离。体外验证了Ce/Pt-H的类磷酸酶活性，其能够有效水解癌细胞稳态所需的生物分子，如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）、腺苷5′-三磷酸（ATP）和葡萄糖-6-磷酸（G6P）。破坏细胞内磷酸盐分子导致癌细胞内谷胱甘肽（GSH）含量显著降低，最终导致细胞氧化还原稳态失衡。最后，结果表明Ce/Pt-H水解磷酸盐有效诱导癌细胞损伤，增强氧化应激促进肿瘤凋亡。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c07851![]()
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