探索肿瘤治疗中的新征程：与苏丽萍教授探讨CTIT的挑战与应对

Q1：最新共识提到，随着肿瘤创新药物的广泛应用，肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）的概念已全面覆盖放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等。请您谈一谈防治CTIT对于抗肿瘤治疗的重要性。

关于这个问题，我想首先介绍两个概念：一个是CIT，即肿瘤化疗药物所导致的血小板减少；另一个是CTIT，指肿瘤治疗导致的血小板减少。过去，CIT仅包括抗肿瘤药物导致的血小板减少。然而，多年的临床实践表明，不仅传统的化疗药物会导致肿瘤患者血小板减少，新型靶向药物、免疫治疗、细胞治疗（如CAR-T）以及放疗等也会导致血小板减少。因此，2023版的专家共识将CIT更名为CTIT。

CTIT之所以备受关注，主要是因为其危害较大。首先，它增加了出血风险。严重的血小板减少会导致重要脏器甚至颅内出血，危及生命。研究表明，在肿瘤治疗后，无论是化疗、放疗、细胞治疗还是靶向治疗，都会有不同程度的出血事件发生，尤其是严重事件。因此，我们必须关注这一问题。

第二，CTIT对肿瘤患者疾病本身有影响。肿瘤相关治疗导致的出血甚至严重出血，常常迫使治疗强度下调、治疗时间延迟，甚至终止肿瘤相关治疗。这不仅影响肿瘤患者的近期疗效，还会影响远期疗效，最终影响患者生存。循证医学有很多依据支持这一点。近期一项回顾性Meta分析表明，三级或以上的血液毒性是导致肿瘤化疗或肿瘤治疗强度降低的主要原因。此外，一些回顾性研究显示，无论是实体肿瘤还是淋巴瘤患者，治疗强度调整的原因中，1/3是由于治疗相关的血小板减少导致的治疗延迟或治疗强度减少，最终影响患者生存。

第三，由于上述问题，患者住院时间会延长，额外的住院费用显著增加。这些费用包括血小板输注、升血小板药物的应用以及相关的实验室检测费用。

基于以上三点，CTIT目前备受关注。那么，我们如何能够及时有效地进行预防或治疗，减少相关出血事件尤其是严重出血事件的发生，从而缩短患者住院时间，并确保肿瘤治疗方案顺利进行？我认为这对患者的远期效果非常重要，同时也能节约医疗成本，给社会带来积极影响。

Q2：请您谈一谈肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）的临床现状，并结合诊疗经验给予一些管理建议。 

化疗导致的血小板板减少症主要是由于化疗药物对巨核细胞产生抑制和破坏作用，从而影响巨核细胞生成和血小板的释放。

一项纳入 2012 年至 2017 年接受化疗的 15, 000 名患者（包括实体肿瘤和血液系统肿瘤的患者）的回顾性研究显示。实体肿瘤患者在化疗期间血小板减少症的发生率近13%，放疗还会进一步加重化疗患者的血小板减少症的严重程度。原因主要是由于放疗对机体细胞的杀伤，破坏造血微环境，使得血小板生成过程受阻，导致循环中血小板减少。

放化疗相关的 3~4 级血小板减小症发生率达到了 4.5%~30%。此外，除放化疗外目前大家常用的靶向药物也会引起血小板减少。

研究显示靶向药物引起的血小板减少症的机制，因为药物结构不同而不尽相同。有的是因为免疫因素，有的是直接骨髓抑制，靶向药物导致3~4 级血小板减少症的发生率是 1% ~35%，跨度比较大。免疫治疗导致血小板减少症的机制不是十分清楚，但推测可能与活化的T细胞以及免疫检查点潜在移除有关系。免疫检查点抑制剂相关3-4级血小板减少症的发生率为1.3%-4%。

 对于CTIT的管理，《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2023版）》、《肿瘤治疗相关血小板减少症的临床管理专家共识》等都提出了指导性的意见。具体包括预防和治疗两个方面：①如果血小板计数<100×10^9/L且有出血，需要输注血小板或联合升板药物治疗；若无出血，但血小板计数<75×10^9/L时，需要进行升板治疗。②若在上一周期的治疗中已经发生CTI，且血小板计数<50×10^9/L，下一周期治疗中需要进行二级预防；上一周期血小板计数最低值≥50×10^9/L但<75×10^9/L的患者，若有出血的高风险因素，例如既往有出血史、接受过含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷等药物治疗、接受过或正在接受放疗等，也需要升板药物预防。

对于需要手术治疗的患者，术前一定要规范监测血常规，适当使用升板药物提高血小板计数，以保证手术的安全进行。CTIT的预防和治疗关系到后期肿瘤治疗的顺利进行、患者生活质量和疾病转归，所以及时用药干预，降低CTIT的发生风险极其重要。

Q3：针对淋巴瘤患者，在治疗过程中常见不良反应发生率如何，您科室针对这些患者的不良反应有什么管理经验吗？

淋巴瘤患者与其他实体肿瘤患者类似，其主要治疗方法为化疗，但很多患者同时或后续会接受放疗、靶向治疗、细胞免疫治疗，甚至造血干细胞移植。在这些治疗过程中，血小板减少，尤其是重度血小板减少的发生率较高。淋巴瘤患者化疗的强度通常比其他实体肿瘤患者更大，因此，发生血小板减少导致出血或严重出血的风险也更高。

我们中心如何对这部分患者进行预防和治疗呢？

首先，预防非常重要，其重要性超过治疗。在此前提下，我们遵循各类指南和共识，特别是CSCO指南中的专家推荐。对于一些高风险化疗方案或中高风险化疗方案但有高风险因素的患者，我们会进行一级预防。如果不属于这种中高风险情况，在二次或后线治疗中，我们根据前期情况进行二级预防，并严格监测血细胞。预防的关键在于适时采取一级或二级预防措施。

其次是治疗，即使进行了一级和二级预防，部分患者仍可能发生血小板减少或重度血小板减少，此时需要及时治疗。治疗的原则如下：如果血小板特别低，出血风险较大，我们会在应急情况下进行血小板输注，并同时应用升血小板药物。

关于升血小板药物的选择，比如白介素-11和TPO受体激动剂等，我们遵循以下策略：首先，考虑卫生经济学，这是我国目前重要的考虑因素之一。其次，考虑患者的基础疾病，例如如果患者有心脏问题，白介素-11可能不适用。第三，根据患者的治疗需求，综合考虑血小板降低的程度、是否需要快速提升血小板以及患者的安全性。TPO受体激动剂在安全性、有效性和升血小板速度等方面具有一定优势，如果卫生经济学条件允许，我们可能会优先选择这一类药物。

Q4：近年来，CTIT治疗理念不断更新的同时，药物的管理也更加完善、规范。请您对目前CTIT的治疗药物做下简要介绍。

首先，传统升板药物包括白介素-11以及重组人血小板生成素（rhTPO），这两种药物具有较高的可及性且通常为注射给药。然而，肿瘤患者的血小板减少多发生于院外，注射剂在使用便利性方面存在问题。此外，白介素-11还存在心脏毒性、水钠潴留等不良反应，安全性欠佳。

因此，新一代升板药物——血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）应运而生，并得到进一步优化。目前国内已上市的TPO-RA药物包括艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、海曲泊帕、罗普司亭、芦曲泊帕。从结构上看，艾曲泊帕和海曲泊帕均存在酰肼结构，易与金属阳离子发生螯合。一旦形成螯合物，便十分稳定，很难解离，导致血液中药物暴露量显著降低。此外，艾曲泊帕的联苯基团和海曲泊帕的呋喃环均存在潜在的肝毒性风险。相比之下，阿伐曲泊帕没有金属螯合基团和潜在肝毒性基团，无饮食限制，既保证药效又兼顾安全性和便利性。近年来，CTIT相关指南，包括《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2023版）》和《肿瘤合并肝损伤患者血小板减少症管理中国专家共识》，均对阿伐曲泊帕予以推荐。

既往研究表明，阿伐曲泊帕以60mg/天剂量治疗5-10天，有效率可达70%-80%。三级和四级血小板减少的持续时间为4.2±5.3天，升血小板速度非常快，血小板计数恢复至≥75×10^9/L的时间为9.4±6.6天；恢复至≥100×10^9/L的时间为10.2±6.4天。这充分证明了阿伐曲泊帕能够快速提升血小板计数，有效缓解甚至消除CIT带来的困扰。阿伐曲泊帕不仅疗效显著，安全性也非常良好。治疗期间最常见的不良事件为恶心（8.1%）、疲劳（5.4%）和腹痛（1.4%），未发现发热、头痛或外周水肿。重要的是，阿伐曲泊帕没有肝毒性，因此在肿瘤合并原发肝病相关血小板减少症患者中，治疗措施的选择需根据血小板减少的病因、病理生理机制，并优先选择适应症获批且无肝毒性的药物。