前言：自2019年底暴发以来，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）以其高传染性和多变性，迅速成为全球关注的焦点。2023年1月28日，经国家药监局药品特别审批程序，先诺特韦片/利托那韦片组合包装（先诺欣®）附条件批准上市，获批适应症为“轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者”。作为针对高度保守的新冠靶点——3CL蛋白酶的口服小分子新冠病毒感染治疗药物，先诺特韦片/利托那韦片为我国新冠防控带来了本土化的有力武器。2024年7月8日，先诺特韦片/利托那韦片组合包装通过NMPA审评审批，从附条件批准转为常规批准，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染的成年患者。据悉，先诺特韦片/利托那韦片组合包装是国内首款获得常规批准的口服抗新冠药物，本次获批具有里程碑意义。
本文特邀河北医科大学第三医院呼吸与危重症医学科王园园副主任医师和厦门大学附属第一医院急诊科郑清柳主治医师分享新冠病毒感染临床案例，并特邀徐州医科大学附属医院颜学兵主任医师和福建省立医院呼吸与危重症医学科谢宝松主任医师分别对两个病例进行专家点评，探讨新冠感染治疗中的综合管理和个体化治疗策略。
【讲者介绍】
王园园 副主任医师
河北医科大学第三医院
石家庄市医学会结核病学分会委员
河北省老年医学会心衰专委会委员
专业特长：呼吸系统常见急慢性疾病的诊治和长期管理
呼吸危重症的呼吸支持、循环支持
气管镜下肺部常见疾病的诊疗
一般情况：女性，56岁
主诉：间断发热7天，咳嗽、咳痰5天，加重伴呼吸困难2天于2023年4月7日入院。
现病史：患者7天前因多发性骨髓瘤于我院血液科住院化疗，化疗方案BPD，于化疗期间出现发热症状，最高体温38.3℃，伴畏寒，无寒战，伴乏力，食欲下降，伴肌肉酸痛，无恶心，呕吐，无腹泻、腹痛，无尿频、尿急，无皮肤破损，无头晕，当日行甲流乙流抗原、新冠病毒核酸及抗体检测均为阴性。予患者物理降温，无明显好转，仍反复发热，停止化疗，对症退热。5天前，患者体温上升至39℃，伴畏寒、寒战，伴咳嗽、咳痰，黄白痰，不多，伴乏力及精神差，无头晕、恶心、呕吐、腹泻及尿频、尿痛等不适，胸部CT示，双肺多发斑片状高密度影，予以吸氧，覆盖院内感染常见菌，予头孢哌酮钠舒巴坦钠、阿奇霉素、奥司他韦、氟康唑等药物治疗，无明显好转，并逐渐出现呼吸困难。2天前，显著呼吸急促伴高热寒战，药物退热后，仍诉稍微活动即气短，面罩50%吸氧，指脉氧波动在90%左右，因呼吸衰竭于2023年4月7日转入呼吸内科住院。
既往史：“多发性骨髓瘤、原发性骨髓纤维化、肝血管瘤、双眼结膜炎、双眼白内障、左眼黄斑变性、鼻窦炎、支气管扩张（症）、右肾囊肿、双肺多发小结节”等病史。因多发性骨髓瘤规律化疗8次，本次为第8次。
新冠疫苗接种情况：未接种
入院查体：T 38.3℃，P 90次/分，RR 27次/分，BP 140/80mmHg，SPO2 88%（FiO2 50%）
两肺叩诊清音，肺肝相对浊音界位于右锁骨中线第5肋间，两肺呼吸音粗，双下肺呼吸音略低，未闻及明显干、湿性啰音及胸膜摩擦音；心律整，心音有力，A2＞P2，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音，全腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，双下肢无水肿。
阳性查体：呼吸音粗，双下肺呼吸音略低。
实验室检查：
新冠病毒核酸检测：未检出新冠病毒抗体（发光法），新冠抗体阴性
甲流乙流抗原检测：阴性
血常规+SAA+PCT：WBC 3.5 *109/L，NEUT% 91.40%，LYM% 3.50%，LYM# 0.12*109 /L，RBC 3.63*1012/L，HGB 110.00g/L，HCT 32.20%，PLT 97.00*109/L，MPV 13.20fL，P-PCT 0.11%，SAA＞350.00mg/L，PCT正常范围；中心粒细胞载脂蛋白 295.21ng/ml Gi+GM 阴性 （2024年4月6日）
肝肾功能：TP 49.60g/L，ALB 30.88g/L，GLOB 18.72g/L，PA 99.4mg/L，ALT 309U/L，AST 260U/L，GGT 95U/L，CHE 2.352KU/L，CL- 110.27mmol/L，UREA 8.00mmol/L，CREA 108.80μmol/L，GAP 6.1mmol/L，CA 1.83mmol/L，血凝和BNP正常范围。
血NGS：人类疱疹病毒6型 3*105 (2023年4月6日，高热寒战查血培养和血NGS测序，血培养后回报阴性结果)
血气分析：pH 7.44，PCO2 25mmHg，PO2 60mmHg，氧合指数120，FiO2 50%（4月4日 因气短查血气分析）
图1 肺部CT（2023年3月22日化疗前）
图2 肺部CT（2023年4月4日，发热5天，气短，吸氧50%）
4月7日转呼吸科，改为吸高流量，氧浓度90%，流量35L/min
初步诊断：
1.重症肺炎
2.呼吸衰竭
3.多发性骨髓瘤
4.肝功能不全
5.肾功能不全
6.肝血管瘤
7.双眼结膜炎
8.双眼白内障
9.左眼黄斑变性
10.鼻窦炎
11.支气管扩张（症）
12.右肾囊肿
13.双肺多发小结节
14.胆囊切除术后状态
15.药物性肝损伤
16.原发性骨髓纤维化
转入后诊疗计划：
1.高流量氧疗：氧浓度90%，流量35L/min
2.心电血氧饱和度监测
3.再查新冠核酸及抗原、甲流乙流支原体抗原、血常规、痰培养及涂片、肝肾功能监测，积极准备气管镜检查
4.分析院内获得感染，升级为美罗培南 0.5 q8h ，针对疱疹病毒加用更昔洛韦0.25 q12h ，氟康唑预防真菌感染
5.辅助保肝护肾治疗
实验室检查结果：
1. 新冠病毒核酸检测：阴性
2. 甲流乙流抗原检测：阴性
3. 血气分析：(FiO2 90%) pH 7.44，PCO2 33mmHg，PO2 65mmHg，氧合指数72
影像学检查：
气管镜检查：家属最终同意气管镜检查，镜下气道通畅，大量白黏痰。
图4 NGS检查结果
【临床诊断及处理】
患者女性，发热伴咳嗽、咳痰等不适，氧合指数低于100、肺泡灌洗液检测新冠阳性等特点，补充诊断新型冠状病毒感染（重型）。尽管多次检测新冠核酸阴性，但患者仍有发热，进行性呼吸困难，影像持续进展，加用先诺特韦/利托那韦3片，q12h，甲泼尼龙40mg，1/日，血必净，俯卧位。依据肺泡灌洗液结果，调整抗菌素为多黏菌素B，4天后因手麻症状停药，症状好转。
图5 使用先诺特韦/利托那韦第2盒期间复查胸部CT
血气分析结果：FiO2 45%，pH 7.38，PCO2 35mmHg，PO2 83mmHg
新冠核酸检测：阴性
图6 重点指标变化
在规律化疗期间，患者出现发热，鉴于发热可能与化疗药物的副作用或其他感染有关，我们立即停止了化疗，并进行了包括NGS（血液样本检测）和病毒载量检测在内的多项检查，结果均为阴性。然而，患者随后出现了日益严重的气短症状，转入呼吸科接受高流量氧疗，并通过纤维支气管镜检查和NGS检测，最终确诊为新冠病毒感染。
确诊后，立即给予先诺特韦/利托那韦进行抗病毒治疗，并采取俯卧位等综合治疗措施。治疗次日，患者的体温恢复正常，气短症状得到缓解，最终能够通过鼻导管以3L/min的流量吸氧出院。在整个治疗过程中，患者对药物的耐受性良好，未出现任何不良反应。
由于患有血液病并正在接受化疗，患者免疫力较低，且存在基础的肝肾损害，感染新冠病毒后，病情迅速恶化，发展为重型。尽管多次核酸检测结果为阴性，但气管镜灌洗液检测显示病毒拷贝数较高，发热已超过5天，经先诺特韦/利托那韦治疗后，肺部病变得到明显吸收，但治疗时间超过了5天。
针对此类患者，总结如下几条治疗原则：
对于感染超过5天且病毒仍在复制的患者，需要积极进行抗新冠治疗；
对于新冠重症患者，应尽早开始抗新冠治疗，以防止病情进一步恶化；
对于免疫力低下的患者，新冠核酸检测容易出现假阴性结果，需要积极进行气管镜检查以明确诊断；
对于核酸检测阴性但肺部病变可疑为新冠的患者，也应积极进行抗新冠治疗，治疗疗程不应局限于5天；
对于免疫力低下的患者，应重视早期干预，积极进行抗新冠治疗；
对于肝肾损害的患者，在应用先诺特韦/利托那韦等药物后，未见肝肾损害加重，联合使用多种药物也未导致脏器损害。
总之，在面对免疫力低下、基础疾病较多的新冠患者时，我们需要综合考虑患者的具体情况，采取个体化的治疗方案，以期达到最佳的治疗效果。
【点评专家介绍】
颜学兵 教授
徐州医科大学附属医院感染及肝病科科主任
医学博士，教授，主任医师，博士生导师
国家卫生健康委抗菌药物临床应用与耐药评价专家委员会委员
江苏省医学会感染病学分会主任委员
江苏省医学会肝脏病学分会副主任委员
江苏省医师协会感染病分会副会长
江苏省中西医结合学会感染病专业委员会副主任委员
江苏省中西医结合学会肝脏病专业委员会副主任委员
江苏省免疫学会感染免疫专业委员会副主任委员
江苏省研究型医院学会感染检验与合理用药专委会副主任委员
亚太肝病诊疗技术联盟江苏省联盟副理事长
中华医学会肝病学会药物性肝病学组委员
该病例是一例反复发热，最终确诊新冠重症感染的患者。在具体诊疗实践中，免疫力低下的患者在接受新冠核酸检测时，容易出现假阴性结果，这给确诊带来了一定的挑战。然而，本病例在诊断过程中，并没有忽视这一点，而是积极进行了气管镜检查，以确保能够准确诊断出新型冠状病毒感染。
在新型冠状病毒感染的治疗中，及早进行抗病毒治疗是至关重要的，能够快速降低病毒载量，有效减少重症风险和死亡率，这一点在本病例中得到了充分体现。诊疗要强调抢先治疗，即在确诊后立即采取抗病毒措施，以达到最佳的治疗效果。
本病例提示我们，在免疫力低下的患者中，新冠核酸检测有一定局限性，气管镜检查在确诊中可以起到关键作用。在治疗过程中，强调要尽早进行抗病毒治疗，以防重症化。总之，在面对新冠感染时，必须要重视早期诊断和早期治疗，通过采取积极有效的措施，提高治愈率，减轻患者疾病负担。目前，先诺特韦片/利托那韦片组合包装已获NMPA常规批准，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染的成年患者。我们相信，随着在真实世界中的广泛应用和相关数据的累积，将不断增强医生和患者对于先诺特韦片/利托那韦的使用信心，进一步优化治疗方案。
【讲者介绍】
郑清柳 主治医师
厦门大学附属第一医院
医学硕士，主治医师
中华中医药信息学会睡眠分会委员
擅长重症肺炎、ARDS、上消化道出血、急性胰腺炎诊治，发表论文数篇
一般情况：男性，45岁
主诉：发热伴气喘4天、加重1天，于2023年6月21日入EICU
现病史：4天前出现发热，就诊于急诊科，完善新冠核酸阳性及肺部CT，提示病毒性肺炎，予门诊带药先诺特韦/利托那韦后离院，1天前气喘加重后急诊我院收入住院。
既往史：“肾病综合征、长期维持血透、高血压病”，目前予“醋酸泼尼松”口服治疗；
新冠疫苗接种情况：有接种史
体格检查：T 37.2℃，HR 124次/分，BP 166/96mmHg，R 28次/分，SPO2 93%，身高 173cm，体重 94kg，BMI 32.4 kg/m2
专科查体：库欣面容、神志清楚、端坐呼吸，查体部分合作、对答切题，双肺呼吸粗、可闻及干湿性啰音。腹部膨隆、无压痛、反跳痛，双下肢吴浮肿，病理征未引出、余神经系统查体欠配合。
辅助检查：
血气分析：吸氧浓度21%，PaO2 40mmHg，PCO2 42mmHg，PaO2/FiO2 190
血常规：WBC 12.5*109/L，CRP 120ng/L
生化全套：肌酐 465umol/L，尿素氮 17mmol/L
心肌酶谱：BNP 645pg/mL
凝血功能：D-二聚体4.6ug/mL
新冠核酸检测：CT 19.06
图7 肺部CT结果（2023年6月6日）
1. 新型冠状病毒肺炎（重型）、I型呼吸衰竭
2. 慢性肾衰竭(维持性透析) 肾性贫血 继发性甲状旁腺机能亢进
3. 肾病综合征
4. 低蛋白血症
5. 心功能不全、急性心肌损伤
6. 动脉硬化
7. 脂肪肝
8. 混合性高脂血症
9. 肾囊肿
【危险因素评估】
年龄和性别：高龄是导致新冠患者重症及死亡的独立危险因素。
合并基础疾病：有基础病进展为重症/危重症的比例是无基础病的三倍，常见为高血压、糖尿病、慢性心血管疾病、慢性肾脏病等。
肥胖及营养评估：肥胖对新冠患者预后的不良影响与体重指数呈正相关，且对50岁以下的患者影响更大，BMI≥35kg/m2的新冠患者入住ICU的风险增加，＞40岁被评估为与新冠患者病死率相关的独立危险因素。
吸烟、疫苗接种情况、病毒因素：病毒载量与疾病进展密切相关，与高病毒载量相关的危险因素包括老年、充血性心力衰竭、糖尿病、慢性肾脏病等。
一般治疗：重症监护、高流量湿化氧疗、抗凝治疗，清醒俯卧位治疗、营养评估及干预
基础病管理：床边CRRT治疗、辅以护肾、促红细胞生成、抗血小板、调脂等治疗
抗病毒治疗：阿兹夫定、Paxlovid、先诺特韦片/利托那韦片
抗炎/免疫治疗：糖皮质激素
抗炎药物：托珠单抗、巴瑞替尼等
图8 诊疗经过及症状变化情况
图9 诊疗经过之药物使用情况
图10 治疗过程中体温变化
图11 检查结果
图12 新型冠状病毒核酸情况
转入急诊病房（7月2日）：予I级护理，心电监护，监测生命征、继续予间断俯卧位通气；
联系血透室定期血透治疗；予抗血小板、调脂、改善心脏血供、促红、改善肾功能等治疗；先诺特韦/利托那韦联合莫诺拉韦抗病毒，拟复查肺部CT。
出院（7月11日） ：新冠核酸检测转阴，醋酸泼尼松 30mg qd、尼达尼布 150mg q12h、乙酰半胱氨酸颗粒 0.4g tid，辅以补钾、补钙、护胃、抗血小板、调脂、改善心肌供血等治疗。嘱家庭氧疗、门诊调整糖皮质激素用药及继续规律CRRT治疗。
【随访】
患者气喘较前明显改善，未吸氧下血氧饱和度＞95%。
图13 随访期间胸部CT
随着我国新冠防治策略的转变，当前工作重点已从"防感染"转向"保健康、防重症、降病亡"。对于重症及危重症高风险患者，早期识别、预警和积极干预至关重要，这能有效降低新冠患者的重症率和病死率。在重症/危重症患者的早期治疗中，需要采取多种措施，包括一般治疗、抗病毒治疗、抗炎/免疫治疗以及营养支持等，这些综合治疗手段有助于改善患者病情，提高治愈率。值得注意的是，重症/危重症患者容易出现长阳和复阳现象，为了尽快使病毒转阴，推荐联合使用抗病毒药物，以提高治疗效果。此外，免疫治疗在危重症新冠患者的治疗中发挥着重要作用，通过个体化的免疫治疗方案，能够缩短病程，减轻病情，从而改善患者预后。
【点评专家介绍】
谢宝松 主任医师
福建省立医院呼吸与危重症医学科主任
三级主任医师 、福建医科大学副教授、博士生导师
福建省新型冠状病毒感染的肺炎医疗救治临床专家组组长
福建省呼吸内科医疗质控中心主任
福建省医学会呼吸病学分会主任委员
福建省医师协会第一届呼吸内科医师分会会长
中国医师协会呼吸医师分会委员
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
中国医师协会内镜医师分会呼吸内镜专业委员会常委
《中华结核和呼吸杂志》编委
《国际呼吸杂志》编委
在新冠患者的诊疗过程中，需要特别关注以下关键问题：
1. 重症风险评估：肾病综合征、高血压等既往病史，并且长期服用醋酸泼尼松和接受血液透析治疗的患者，发展成重症病例的风险较高。应密切关注重症预警指标监测及复查，如外周血淋巴细胞绝对计数、D-二聚体及氧合指数等。
2. 抗病毒药物：该患者一确诊即给予口服 3CL蛋白酶抑制剂先诺特韦/利托那韦进行抗病毒治疗，口服5天复测新冠病毒核酸仍阳性，改为RNA聚合酶抑制剂莫诺拉韦继续抗病毒，4天后复测核酸仍阳性，并持续到发病第15天仍阳性，之后又给予先诺特韦/利托那韦联合莫诺拉韦抗病毒，最后才转阴。这一过程提示我们，对于重症风险高，初始核酸CT值较低的患者，除了尽早开始服用抗病毒药物外，还应密切监测核酸CT值，若CT值上升缓慢，可以考虑使用不同机制的抗病毒药物联合使用或交替使用。
3. 呼吸支持治疗：是治疗过程中不可忽视的一环。本例患者合并呼吸衰竭，拒绝使用无创呼吸机及有创机械通气。通过综合治疗，患者的呼吸衰竭症状得到改善。这表明，高流量湿化氧疗联合清醒俯卧位是一种有效的呼吸支持模式，可以有效阻止病情从重型向危重型发展。
综上所述，在新冠患者的诊疗过程中，我们需要综合考虑重症风险评估、抗病毒药物的选择和使用，以及呼吸支持治疗等多种因素，以期为患者提供最佳的治疗方案，改善预后。
*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
编辑 | 朱慧雅
