循序渐进｜听吕维富教授谈肝癌的全程管理布局

Q1:我国是肝癌大国，全球超过一半的肝癌患者是中国人，我国肝癌发病率约为37/10万，排第5位；每年约有32.6万人死于肝癌，死亡率高居第2位。能否请您首先介绍一下目前我国肝癌治疗的现状？

肝细胞癌（HCC）是肝癌的主要的病理类型，目前我国HCC治疗主要是在MDT（多学科讨论）模式下的综合治疗，治疗策略主要结合患者的状况在MDT讨论下进行选择。若指征符合，手术是首选的治疗方案，可以使患者获得最佳的预后。

此外，局部治疗，例如射频消融、肝动脉化疗栓塞/灌注、体外定向放疗也为基础状况不理想的患者提供了长期生存的机会。尽管手术和局部治疗快速发展，仍有50%～60%的患者需接受系统治疗。

小分子靶向药物索拉非尼开启了肝癌系统治疗的先河，之后，多种靶向、靶免方案陆续获批应用，极大丰富了肝癌系统治疗选择，自2018年起，我国HCC的系统治疗也快速发展，国内多项临床试验取得了振奋人心的成果，许多新方案陆续获批用于临床。众多正在进行中的临床试验，也为HCC的治疗提供了更多潜在药物，丰富了多模式诊疗方案选择。

Q2：近年来，肝癌系统治疗领域发生了诸多令人瞩目的进展，新的治疗方案层出不穷，以您的临床经验来看，不同人群在制定系统治疗方案时需要做哪些考虑？

近年来，系统治疗快速发展，诞生了许多相比索拉非尼有效率更高、不良反应更低的药物和治疗方案，在循证医学基础上针对不同人群制定个体化的治疗方案是临床需要面对的重要问题。

尽管靶免治疗已广泛使用，但目前肝癌尚无可靠的预测治疗反应的标志物，无法精准引导治疗。此外，我国肝癌患者中85%都合并有肝炎，乃至肝硬化，需要分型而治，根据不同的肝功能状态对患者进行细分，以便更准确的判断患者预后，制定不同的治疗策略。因此，肝癌系统治疗方案选择，需要结合疾病/患者特征、现有循证结论、既往治疗药物及效果、患者意愿、生活质量和医生的经验；此外，还应考虑治疗的安全性、成本和药物可及性等进行综合考量。

Q3：目前指南与诊疗规范中，无论一线和二线治疗，都有多种推荐方案，给临床提供了多种选择，您认为肝癌系统治疗的临床实践中该如何排兵布阵，如何做好全程管理，延长患者生存？

肝癌系统治疗的最终目的是为了延长患者生存，提高生活质量。根据目前我国诊疗规范和指南，一线治疗方案分为两类：一类是大分子联合免疫方案（A+T方案/双达方案）；另一类是小分子±免疫方案（双艾方案/仑伐替尼±免疫等），临床会根据患者的不同情况进行选择。

首次治疗方案进展后的选择，目前各项指南共识尚无统一意见，原因在于现有一二线方案循证医学证据局限于对比索拉非尼或索拉非尼治疗失败后的选择，而对于新的一线方案耐药后的治疗方案，依然缺乏高级别的临床循证。究竟是更换靶向药物，还是更换ICI，或是两种同时更换，甚至联合局部治疗，这些尚无定论。

因此，尽管国内外规范、指南与共识已对HCC一二线系统治疗进行了明确方案推荐，但临床实践中仍存在混线使用等问题。然而正因如此，立足药物目前适应证，在循证医学基础上规范治疗和探索是HCC患者最终生存获益的关键。而瑞戈非尼作为国内外权威指南推荐的HCC二线标准治疗用药，对VEGFR-1/2/3、TIE-2、CSF-1R等多个靶点都具有阻断作用，能够实现新生血管形成靶点的全覆盖，从而克服Cross Talk耐药困境，其疗效已得到了多项研究的验证。

RESORCE研究结果显示：瑞戈非尼二线治疗显著延长生存期，中位总生存期（OS）达10.6个月，且相较于其他二线治疗药物，瑞戈非尼的HR更低（HR:0.63），显著降低了死亡风险37%；在全球20个国家和地区进行的REFINE真实世界研究中，一线索拉非尼序贯瑞戈非尼二线治疗的HCC患者，mOS为13.9个月；一线非索拉非尼序贯瑞戈非尼二线治疗的HCC患者，mOS高达17.4个月；在所有人群中，亚洲患者的生存获益更为显著，mOS达15个月。在其他真实世界研究中，接受瑞戈非尼二线治疗的HCC患者，mOS最长可达26个月，整体OS可达39个月。

综上，多项临床研究结果为瑞戈非尼应用于晚期肝癌首次方案进展后的治疗提供了理论依据。无论前线方案使用情况，含瑞戈非尼方案可泛一线全面承接，改善患者生存预后。

Q4：目前肝癌的治疗已进入综合治疗，二线系统治疗单药疗效并不理想，如何在保障安全的前提下，如何联合才能更好地提升疗效？

吕主任有强调：晚期肝癌的综合治疗手段主要包括局部治疗、靶向治疗和免疫治疗，联合治疗主要包括局部联合靶向、局部治疗联合靶免和靶免联合。其中，瑞戈非尼可通过改善肿瘤免疫微环境、解除免疫抑制等作用协同增效免疫治疗，近年来在多项研究中得到证实，2022年《J Hepatocell Carcinoma》发表的一项广州医科大学附属第二医院等中国多中心回顾性研究显示瑞戈非尼联合信迪力单抗的OS优于单药瑞戈非尼；2022年《Onco Targets Ther》发表南昌大学第二附属医院的真实世界研究显示瑞戈非尼联合ICIs研究显示出良好的疗效和可耐受的药物毒性；2023年《Ann Transl Med》发表的一项国际多中心的回顾性研究结果显示与单药瑞戈非尼相比，瑞戈非尼联合免疫可提高PFS和ORR。

同时，2022年ASCO大会上也报道了多项研究显示瑞戈非尼联合ICIs二线治疗HCC能够获得7.9~11.5个月的mPFS及10.5~16.9个月的mOS。另外，瑞戈非尼可以抑制肝癌TACE术后低氧诱导的血管生成，进一步改善HCC微环境。2022年《J Gastrointest Oncol》发表的首都医科大学附属北京友谊医院一项回顾性研究显示：一线靶向治疗失败后,给予瑞戈非尼80~160mg/d起始联合TACE治疗，ORR达42.3%，mPFS达8个月，安全性良好。

2023年《Drug Des Devel Ther》发表的一项回顾性研究进一步证实了瑞戈非尼联合TACE二线治疗晚期HCC，与瑞戈非尼单药相比显著延长患者OS（11.3 vs. 8.2个月，P=0.034）。一项发表于2022 ASCO大会的中山大学附属第三医院单臂研究结果显示，瑞戈非尼联合TACE及ICIs的“三联方案”二线治疗HCC，获得了16.0个月的OS及51%的ORR，彰显出良好的生存获益前景。

2023年《J Hepatocell Carcinoma》发表了两项研究，分别对比瑞戈非尼+TACE+ICIs“三联方案” 与瑞戈非尼+ICIs或瑞戈非尼+TACE 二线治疗晚期HCC的效果，显著改善生存获益，研究结果显示，“三联方案”在OS（15.0 vs. 7.5m/19.7vs15.2m）、PFS（5.8 vs 2.6m/6.3vs3.8m ）及ORR（34.8% vs. 4.3%/37.1% vs 19.5%）方面的获益均更显著。综上，瑞戈非尼无论联合免疫和/或局部治疗，均能提升疗效，延长患者生存获益。

Q5：请您结合您丰富的临床经验，谈谈肝癌系统治疗的前景和展望？

HCC系统治疗的最终目的在于提高患者生活质量、延长患者总生存，目前临床治疗仍然存在许多问题需要临床不断研究和探索解决方法。

首先，随着综合治疗手段的不断增多，系统治疗需继续探索如何与其他治疗手段联合，为患者的治疗带来更多的机会；其次，由于肝癌的高度异质性和多激酶靶点药物的耐药性，探索靶向药物耐药机制和潜在的治疗靶点、新药研发也至关重要；同时，免疫治疗快速发展，但免疫治疗抵抗的机制尚不明确，部分研究提出免疫分型、基因特征和某些特定突变可能与治疗抵抗相关，未来也需要研究验证，及探索应用例如免疫双抗等更具有潜力药物；另外，如何做好肝癌系统治疗的全程管理，探索不同分类人群的最优方案、探索最佳的治疗路径，也是临床需解决的重要问题，临床需要在众多方案中探索和验证适合中国人群的序贯治疗方案，为中国HCC患者的治疗提出我们自己的解决方案。

总之，目前系统治疗的快速发展，颠覆了既往晚期HCC系统治疗的格局。多种有效药物的产生和应用，极大地延长了患者的生存期。通过对晚期HCC患者系统治疗的合理应用，必将为HCC患者的治疗带来更多的获益。

吕维富 教授

一级主任医师

教授 博士生导师

博士后指导教师 

中国科学技术大学附属第一医院

影像科介入科学术主任 

国家卫健委综合介入质控中心委员

肿瘤专家组组长 

安徽医学会放射学分会主任委员 

安徽省综合介入技术质控中心主任 

中国医师协会介入分会常委

肿瘤专委会组长 

中国医院协会影像中心分会常委

多模介入影像组组长 

中国白求恩精神研究会介入医学分会副会长 

中国医师协会放射医师分会委员 

国务院特殊津贴专家 

安徽省教科文卫体创新工作室首席专家

*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点