《Cancer Communications》期刊（IF:20.1）于2024年7月8日在线发布了由中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授和同济大学附属东方医院李进教授共同发起的赛维健（注射用雷替曲塞）二线治疗晚期结直肠癌的前瞻性、多中心、非干预登记性临床研究（SALLY研究）的最终结果。58家中心入组1067例患者，mPFS和mOS分别为7.3m和17.8m，ORR为19.5%，DCR为84.2%，与单纯化疗相比，联合靶向可显著提升疗效。入组患者年龄从20岁至80岁，包含RAS/BRAF等不同基因型，代表了中国mCRC患者的真实治疗情况。该研究从临床角度验证了雷替曲塞可解决氟尿嘧啶类药物耐药问题，带来更好的治疗效果。
研究背景
在结直肠癌指南和临床实践中，转移性结直肠癌（mCRC）姑息一二线化疗常用方案包括氟尿嘧啶类联合奥沙利铂（FOLFOX、CAPOX）或伊立替康（FOLFIRI、CAPIRI）。在经典的V308研究中[1]，FOLFOX 和 FOLFIRI 一线治疗mCRC客观反应率（ORR）分别为 54% 和 56%，中位无进展生存期（mPFS）分别为8.0m和8.5m。而在二线治疗中，ORR分别降至15%和4%，mPFS分别为4.2m和2.5m，这可能表明在一二线治疗中氟尿嘧啶药物重复使用存在耐药问题。中国注册研究显示[2]，赛维健（雷替曲塞）联合奥沙利铂方案一线治疗mCRC与FOLFOX疗效相当，二线治疗疗效具有显著优势，可以提高ORR、延长PFS。目前尚缺乏赛维健联合伊立替康（SALIRI）二线治疗国人mCRC的大样本循证。为此，我们开展SALLY研究（注册号：ChiCTR1800016 185），系统地观察和评价真实世界中SALIRI基础方案二线治疗国人mCRC的有效性和安全性。
研究方法
本研究为一项前瞻性、非干预性、全国多中心登记性临床研究，根据预设的入排标准，计划纳入1000例mCRC二线治疗患者，采用SALIRI基础方案进行治疗，同时可以联合或不联合靶向药物，直至疾病进展或毒副反应不能耐受。具体的用药、剂量强度、密度和治疗疗程等，均由主诊医师综合考虑患者的情况、临床指南、实践经验以及药品说明书等确定。有效性指标包括PFS、OS、ORR、DCR以及生活质量（QOL）评分；安全性指标主要评价研究期间发生的任何不良事件（AE）。采用RECIST 1.1版和NCI-CTC AE 4.03版，分别评价客观疗效和不良事件。
研究结果
自2018年5月至2023年5月，全国58家研究中心参与，共纳入1067例mCRC患者。有效性方面，整体ORR为19.5%，DCR为84.2%，mPFS达7.3m，mOS达17.8m。联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗相比单纯化疗，联合靶向可提升疗效，显著延长OS。
在针对明确有基因检测结果的亚组分析中，RAS野生型的mPFS和mOS较突变型更长，BRAF野生型的mPFS较突变型更长，这与既往临床研究结果一致。MSI-H人群的mPFS和mOS较MSS更长，这可能是由于MSI-H人群样本量较小，可能存在一定偏差，这些差异都没有统计学意义。
在相关风险因素分析中，原发部位是否切除与mPFS和mOS存在显著相关性，SALIRI基础上是否联用靶向与mOS之间存在显著相关性。
安全性方面，本研究中患者使用雷替曲塞的平均相对剂量强度为 99.7%（相对剂量强度=实际剂量强度/计划剂量强度*100%），80.7%的患者在治疗中总体方案无需调整剂量。不良事件（AE）多为I/II级，整体III/IV级AE发生率为13.1%，无致死的AE发生，仅7.2%的患者因AE导致雷替曲塞剂量减少或停药。
另外，雷替曲塞15分钟的静脉输注给药即可，与长时间（46-48h）静脉滴注、口服药物的误服、漏服或多服等问题相比，极大提高了便捷性和患者的依从性，而且一些患者可以在日间病房完成治疗，显著提高了患者生活质量。
整体及不同方案人群发生率≥5%的治疗相关不良事件情况：
研究总结
雷替曲塞作为特异性的胸苷酸合成酶（TS）抑制剂，与5-FU同一靶酶，不同结合位点，不完全交叉耐药。mCRC一线氟尿嘧啶联合铂类化疗进展后使用SALIRI基础方案可获得良好的mPFS、mOS和安全性，尤其是联合靶向治疗时获益更大。在临床诊疗中解决了氟尿嘧啶类药物耐药问题，提升了治疗效果，给患者带来更多的获益。
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编辑 | 朱慧雅
