撰文 | 宋文法
Tau蛋白病（Tauopathies），是一种神经退行性疾病，其特征是过度磷酸化Tau蛋白的异常积累，包括阿尔茨海默病等。在Tau蛋白病中，活性氧（ROS）也会异常升高，而较高的ROS会氧化脂质等分子，使其变得有害。由于神经元极其容易受到高ROS的影响，所以大脑已经进化出多种对抗ROS的机制。
一直以来，主流观点认为，Tau蛋白与阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病有关，而新研究显示，Tau蛋白也在大脑中发挥积极作用。
近日，美国贝勒医学院的研究人员在" Nature Neuroscience "期刊上发表了一篇题为" Tau is required for glial lipid droplet formation and resistance to neuronal oxidative stress "的研究论文。
研究显示，Tau蛋白具有神经保护作用，是神经胶质脂质滴形成和保护神经元免受ROS侵害所必需的，可以减轻过量ROS造成的神经元损伤，从而保护大脑。
ROS是体内各种细胞功能的天然副产物，虽然低水平的ROS是有益的，但过量的ROS对细胞有害，会氧化脂质等分子，导致脂质和有毒过氧化脂质（LPO）产生，从而诱导氧化应激。神经元特别容易受到氧化应激的影响，如果LPO水平得不到严格控制，神经元就会遭到破坏。
早在2015年，该研究团队发现，神经元会将这些有毒的LPO转移到神经胶质细胞，神经胶质细胞将它们隔离成脂滴（LD），以进行储存和分解代谢。这一过程有效地去除和中和了这些有毒LPO。然而，尚不清楚Tau蛋白在脂滴形成中的作用。
在这项研究中，研究人员发现，当Tau在果蝇的神经胶质细胞内积累时，会破坏ROS诱导的脂滴，使神经胶质细胞对ROS敏感。
此外，在果蝇体内，内源性Tau是神经胶质脂滴形成和保护神经元免受过氧化脂质侵害所必需的。同样，内源性Tau也是大鼠和人类神经胶质细胞中脂滴形成和过氧化脂质分解所必需的。
进一步分析发现，Tau是维持健康和长寿所必需的，当果蝇Tau缺失或存在缺陷时，会导致ROS诱导的脂滴形成数量减少，造成有毒的过氧化脂质积累，并导致果蝇的运动能力下降，且寿命缩短。然而，可以通过补充抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸酰胺来挽救。
以上结果表明，Tau是一种剂量依赖性的神经胶质脂滴调节剂，过多或过少都是有害的。
机制上，Tau与微管相互作用，作为微管相关蛋白的功能促进了脂滴从内质网出芽，而Tau缺失会以剂量依赖性方式导致脂滴无法成功出芽，因此，Tau是脂滴成熟所必需的。
研究人员表示，突变的Tau除了导致蛋白质积聚成疾病的典型特征外，还可能导致神经元无法抵抗氧化应激，表明Tau具有对抗ROS相关毒性的新的神经保护作用。
与以往的观点相反，这项研究表明，Tau在神经胶质细胞中也扮演着“正派”角色，它有助于脂滴形成，减少氧化应激，从而保护大脑。
总之，结果表明，Tau是脂滴形成和防止神经元ROS所必需的，也是健康衰老所必需的，Tau的缺失或缺陷会损害健康，揭示了Tau令人惊讶的神经保护新作用，为减缓、逆转和治疗神经退行性疾病的潜在新策略打开了大门。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41593-024-01740-1
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