结直肠癌作为消化系统的恶性肿瘤之一，其发病率的逐年上升已引起广泛关注。晚期结直肠癌的姑息治疗在当前临床实践中具有重要意义，然而，这一领域仍面临诸多挑战。为了深入了解我国晚期结直肠癌姑息治疗的现状、探寻发展趋势并剖析存在的问题，我们特别邀请到江苏省肿瘤医院的朱梁军教授进行此次专家访谈。朱教授在该领域拥有丰富的临床经验和深厚的专业知识，他的见解将为我们提供宝贵的指导。
Q1:结直肠癌是消化系统恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康。能否请您介绍一下我国晚期结直肠癌的姑息治疗现状和问题？
近年来，随着我国人民的生活水平不断提高，结直肠癌的发病率也在逐年攀升。由于结直肠癌发病隐匿，大多数患者被确诊时就已处于中晚期，失去了手术机会或手术后最终仍然会复发转移，需要进行姑息治疗。延缓进展、延长生存是晚期结直肠癌姑息治疗的主要目标。目前结直肠癌姑息治疗主要强调规范化、精准化和个体化。
随着规范化诊疗的普及和基因组检查、精准药物研发，晚期结直肠癌患者的生存时间进一步提升，然而，最新精准治疗药物适应症人群大都很有限，例如针对MSI-H/dMMR的患者，可以从免疫治疗中获益，但该类患者通常只占5%左右。
因此，化疗药物、抗血管生成药物等适合更广泛的治疗人群的药物如何更好地利用，如何在循证医学引导下做好规范化和个体化的全程管理和布局也是目前临床面临的重要问题。强化有效靶点的深入探索，精准的前移、不同机制的药物联合、序贯布局等都是目前探索的方向。
Q2：根据目前诊疗规范及您的临床经验，请您谈谈目前晚期mCRC姑息患者主要治疗路径情况？具体一二三线治疗目标有何不同？
目前，除了适合免疫治疗的MSI-H/dMMR的患者，大部mCRC患者的一、二线姑息治疗仍然以化疗±靶向为主，国内外指南中均以奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗方案，根据患者基因型和原发灶部位联合西妥昔单抗或者贝伐珠单抗。一线治疗失败后建议更换化疗方案，奥沙利铂与伊立替康为主联合方案可互为一、二线。贝伐可跨线使用，西妥昔单抗不建议跨线使用。
三线治疗方案主要包括靶向治疗、化疗和免疫治疗。靶向治疗包括瑞戈非尼、呋喹替尼等小分子TKI和西妥昔单抗，化疗主要包括以伊立替康为基础的化疗、曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）等。免疫疗法近年来也在临床探索mCRC的三线治疗，依据不同机制引导下的联合用药方案对患者生存预后的影响也在临床探索中。
对于mCRC患者，一二线治疗的PFS对于OS的贡献最大。一二线治疗出现耐药后，患者状况可能出现快速恶化，并且由于治疗毒性等原因，相当一部分患者可能无法接受后线治疗。
因此，如何将一二线治疗疗效达到最优、延缓进展就显得尤为重要，而经过一二线治疗后，由于患者身体状况普遍不佳，后续三线治疗侧重保障安全下控制疾病、延长生存为主要治疗目标。
Q3：按照一二线治疗侧重疗效、延长PFS和提高生活质量为主要目标，您认为现在一二线治疗方案上如何合理的排布？中国大样本真实世界研究-SALLY研究数据的发布，雷替曲塞为基础的联合方案在晚期结直肠癌患者二线治疗中给患者和临床实践带来怎么样的影响？
一二线治疗方案的合理布局，对提升疗效、延长PFS和提高生活质量有重要意义。首先，应依据精准医学规范用药，依据目前指南规范，MSI-H/dMMR患者的姑息治疗，优选免疫治疗；而对于大部分MSS/pMMR患者的姑息治疗，在奥沙利铂或伊立替康为主联合化疗方案基础上，依据肿瘤部位（左右半）及基因型（RAS、BRAF）状态，联合不同靶向治疗，左半野生型患者优选联合西妥昔单抗，其余优选联合贝伐珠单抗治疗。
一线治疗失败后建议更换化疗方案，奥沙利铂为主方案与伊立替康为主方案可互为一、二线。其次，应充分应用指南规范内有效药物。若一线未用靶向药物，二线可加用；贝伐可跨线使用，西妥昔单抗不建议跨线使用。雷替曲塞作为特异性的胸苷酸合成酶（TS）抑制剂，与5-FU同一靶酶，不同结合位点，不完全交叉耐药。
我国早期注册研究即显示，赛维健联合奥沙利铂方案一线治疗晚期肠癌与FOLFOX疗效相当，二线治疗疗效具有显著优势。而覆盖中国58家中心、超千例入组患者的SALLY真实世界研究，回答了国人二线使用赛维健+伊立替康基础方案效果、联合不同靶向使用的效果等问题，赛维健联合伊立替康为基础的方案二线治疗mCRC，整体ORR为19.5%，DCR为84.2%，中位PFS可达7.3m，中位OS达17.8m，联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗均可使用，且相比单纯化疗，联合靶向可提升疗效，显著延长OS。该研究结果从临床角度说明了5-FU为基础的治疗方案的重复使用存在耐药的问题，而雷替曲塞的使用可以避免这一问题，充分使用指南规范内有效药物，可提升患者二线治疗效果，改善患者预后。
Q4：随着治疗药物不断发展，目前肠癌姑息三线治疗方案选择较丰富，按照保障患者安全、延长生存的主要目标来说，您认为三线及后线治疗如何合理地布局和使用？
晚期结直肠癌患者治疗的最终目的是延长患者生存、提高生活质量。目前mCRC的三线治疗主要包括靶向治疗、化疗和免疫治疗，具体方案选择需要根据患者身体状况、肿瘤的分子特征、既往治疗方案及残留毒性等综合确定合适的三线治疗策略。
三线治疗方案的增多和策略的优化，使得患者三线进展后可再治疗的比例已大幅提升，且药物使用顺序不同，影响患者OS的长短，因此临床实践中，合理布局需关注三线及进展后再治疗方案的整体效果。序贯治疗，就是这样一种综合考虑后线治疗合理布局的新思考。
目前，晚期CRC患者常用序贯治疗模式主要有三种，靶向序贯靶向、靶向序贯化疗、靶向序贯靶免等。REVERCE研究数据显示，既往标准治疗失败且未接受过抗EGFR抗体治疗的转移性CRC患者在三线治疗中, 瑞戈非尼序贯西妥昔单抗与西妥昔单抗序贯瑞戈非尼的中位OS分别为17.4个月和11.6个月（P=0.0293）。
此外，2022年北京大学肿瘤医院发表的一项双向观察性的队列研究数据显示，瑞戈非尼序贯呋喹替尼组（n=84）和呋喹替尼序贯瑞戈非尼组（n=29）的OS分别为28.1 vs. 18.4个月（校正HR 0.59，P=0.024）。2023年浙江省人民医院发表的一项真实世界研究数据，也验证了瑞戈非尼序贯呋喹替尼更长生存获益的结论。
其次，2023年ASCO GI会议报告的一项研究发现，瑞戈非尼序贯TAS-102组与TAS-102序贯瑞戈非尼组的中位PFS分别为11.0个月和8.5个月（p=0.0014），中位OS分别为14.9个月和13个月（p=0.0296）。
再者，一项回顾性研究分析了瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗中国老年晚期CRC患者的临床结局。数据显示，与既往未接受过瑞戈非尼的患者相比，瑞戈非尼联合免疫后线治疗可延长既往接受过瑞戈非尼的患者的PFS，两组PFS分别为6.3个月和2.8个月。因此，多项研究显示无论哪种序贯治疗模式，先用瑞戈非尼都可以给患者远期生存带来更大获益。
Q5：治疗方案的疗效和安全性的平衡一直是临床决策的难点，目前指南和规范推荐了三线治疗方案，但三线治疗单药疗效并不理想，如何在保障安全的前提下，如何联合才能更好地提升疗效？
结直肠癌三线治疗的方案优化以及联合治疗给临床带来了新思考。近年来，不同机制引导下的联合用药方案在探索中不断完善，主要包括化靶联合、靶免联合等。
首先，Sunlight研究奠定了TAS102+贝伐珠单抗作为三线化靶联合标准治疗方案。其次，小分子靶向药物瑞戈非尼能够改善肿瘤免疫微环境、解除免疫抑制，为靶免联合在mCRC中协同增效奠定理论基础。2019年REGONIVO研究开启了瑞戈非尼联合PD-1抑制剂治疗难治性微卫星稳定型（MSS）肠癌的先河。
随后，在中国患者中开展的REGOTORI研究显示，瑞戈非尼联合特瑞普利单抗用于pMMR/MSS/MSI-L mCRC患者三线及以上治疗时，呈现出较好的临床疗效，以及可控的安全性及耐受性。RIN方案（瑞戈非尼+纳武利尤单抗+CTLA-4抑制剂伊匹木单抗）研究结果再次证实了瑞戈非尼联合免疫治疗MSS型肠癌取得更长的总生存期，可达20.0个月。
再者，基础研究证实瑞戈非尼可增敏化疗，提高治疗效果。REMETY研究显示瑞戈非尼联合TAS-102剂量递增的试验中DCR达83.3%。中国真实世界数据也显示瑞戈非尼联合化疗的中位OS可达 15.9个月，生存获益显著。
Q6：请您结合您的临床经验，谈谈结直肠癌姑息治疗全程管理、有序布局的前景和展望？
全程管理理念已成为结直肠癌患者达到良好预后的关键，应贯穿于患者治疗的全过程。目前mCRC优化姑息治疗趋势主要围绕精准治疗药物的研发应用、序贯治疗及联合治疗方案的探索三个方面进行中，结直肠癌姑息治疗全程管理、有序布局需要临床诊疗中在精准医学、循证医学引导下继续探索更多序贯、联合治疗可能，继续探索更好治疗模式，细化每种方案的优势人群，从而更大程度发挥每种治疗方案的优势，改善结直肠癌患者预后。
朱梁军 教授
江苏省肿瘤医院内科主任医师
中国医疗保健国际交流促进会
消化道肿瘤多学科（MDT）分会
常务委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会
第一届内科治疗专业委员会委员
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会委员
首届中国研究型医院学会
精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专家委员会委员
中华结直肠癌MDT联盟 江苏分盟主席
江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专家委员会副主任委员
江苏省医师协会结直肠专委会委员
江苏省抗癌协会大肠癌专业委员会常委
江苏省医学会第二届胰腺病学分会委员会委员
江苏省医学会胰腺病学分会胰腺癌学组成员
《Annals of Oncology》肿瘤学年鉴（中文版）杂志编委
*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
编辑 | 朱慧雅
