聚焦造血干细胞移植：张学军教授的临床经验分享

Q：随着移植技术的不断进步，造血干细胞移植（HSCT）在全球范围内得到广泛应用，请您结合您的临床经验谈谈HSCT在血液疾病中的应用现状。

造血干细胞移植治疗技术发展到现在已经近 70 年了，尽管近些年来血液系统疾病治疗领域的新药层出不穷，但造血干细胞移植在血液系统治疗当中，它的地位仍然不可取代，它是一些疾病治愈的唯一手段。

目前异基因造血干细胞移植患者的年龄上限也逐渐放宽。从干细胞来源来说，亲缘全相合、半相合、非血缘脐血等多种干细胞的来源，让需要移植的患者几乎都可以找到供者，具体的治疗时机和治疗类型根据患者的情况而决定。

目前可以用造血干细胞移植治愈的疾病包括一些非恶性血液病（重型再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、重型地中海性贫血以及先天性免疫代谢性疾病）以及以造血系统恶性疾病为主的恶性疾病。造血干细胞移植，尤其是异基因造血干细胞移植，是血液系统恶性疾病治疗的有效手段。

一般来说，急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病急变期、骨髓增生异常综合征等大多数采用异基因移植。淋巴瘤，多发性骨髓瘤多采用自体移植，但也可以进行异体移植。同时对放化疗敏感的实体瘤也可以考虑进行自体造血干细胞移植，即在疾病缓解期采集患者的造血干细胞，患者进行高强度的化疗以后，再输入储存的自体造血干细胞重建造血，达到治愈的目的。

目前化疗、小分子靶向治疗、免疫治疗，他们的研究进展非常迅速，但是仍然有一部分患者经过治疗没法达到治愈。针对这些患者，我们中心为患者制定了一些个体化的挽救性移植方案，为难治复发血液病患者带来了更长久的生存。

十多年来，河北医科大学第二医院血液内科已经逐渐建立起了恶性血液病挽救性移植的治疗体系。在我们医疗团队的精心呵护治疗下，许多患者获得治愈，恢复健康，回归社会，为家庭和社会作出贡献。

Q：造血干细胞移植后，患者还面临着出血、感染、排异等重重难关，首先请您结合诊疗经验谈一谈针对移植后血小板减少的处理措施。

出血是造血干细胞移植以后常见的并发症，大约 1/ 3 的移植患者至少发生过一次出血事件。造血干细胞移植过程中血小板、凝血因子以及血管内皮任何一项或多项的异常均可以引起出血，而血小板减少是移植后出血的最主要原因之一。主要与骨髓产生血小板的巨核细胞减少以及血小板破坏增加有关。出血可以涉及多个器官，移植后特殊的机体免疫状态以及造血微环境，使得出血的诊断和治疗更为复杂和棘手。

为此，中华医学会血液学分会在 2021 年组织国内相关的专家制定了《造血干细胞移植后出血并发症管理中国专家共识》，一般来说，异基因造血干细胞移植后一个月左右巨核系统重建，表现为血小板计数大于2×10^9/L，且连续 7 天可以脱离血小板输注。血小板减少主要可以分为以下几类。

第一，移植后 60 天内血小板计数低于 50×10^9/L，而粒系及红系重建良好，定义为血小板重建不良。第二，因感染、GVHD、血栓性微血管病等因素，血小板重建以后血小板计数再次降到  50×10^9/L以下，而且持续 7 天以上，称为继发性血小板减少。第三，少数患者为难治性血小板减少，表现为移植后 60 天血小板计数低于30×10^9/L。而且rhTPO、 TPO-RA 、激素、丙种球蛋白等药物治疗一个月无效。

多项研究表明，移植后小板减少不仅会导致患者出血事件的发生，而且会对患者长期的愈后和生存产生不良的影响。移植后血小板减少的患者需要积极控制诱发因素以及出血症状，例如输注单采的血小板，保证血小板计数在20×10^9以上。如果有活动性的出血，需要维持血小板计数在50×10^9以上。

关于药物治疗，在控制GVHD的同时可以使用rhTPO、TPO-RA，包括艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等，它们可以促进巨核细胞的生成、分化以及血小板的释放。TPO-RA 还可以口服，使用比较方便，患者容易接受，一般要求维持血小板计数在50×10^9以上。如果上述治疗方案效果不佳，患者还可以尝试小剂量吉西他滨的治疗。

为了规范 rhTPO 和 TPO-RA 的临床应用，中华医学会血液学分会血栓与止血学组制定了《促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）》。也推荐了 rhTPO 和 TPO-RA 治疗造血干细胞移植以后的血小板重建不良。一般rhTPO用量是300单位/kg，每日一次，皮下注射。小分子非肽类的TPO-RA，包括艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等，显著提高了造血干细胞移植后血小板升至50×10^9的这部分患者比例，减小了血小板的输入。

阿伐曲泊帕起始剂量为20mg/d，治疗一周如果无效的话可加到 40mg/d，最大剂量可达60mg/d，国内研究显示，它的总反应率接近70%，完全缓解率接近40%，中位起效时间为 21 天。阿伐曲泊帕代谢不受肝功能影响，服药也不受饮食影响。尤其适合移植后存在脏器损伤的患者。目前国内有多种 TPO-RA 类产品上市。由于不同的 TPO-RA 药物在体内的作用靶点、代谢以及升血小板的效能方面都存在差异，所以当一种 TPO-RA 治疗无效或不耐受时，更换或者续贯其他 TPO-RA也可使患者获益。

但是应该注意的是， TPO-RA 长期应用会导致动静脉血栓事件增多，因此 TPO-RA 治疗前建议对患者进行血栓栓塞的风险评估，个体化制定血小板升高的目标值。

Q：巨细胞病毒（CMV）是导致异基因造血干细胞移植患者感染和预后不良的主要原因之一，根据移植类型的差异，CMV 感染的发生率为18％～85％，请您结合诊疗经验谈一谈巨细胞病毒（CMV）感染的预防和干预的措施。

巨细胞病毒（CMV）又称疱疹病毒5型，巨细胞病毒感染是导致异基因造血干细胞移植患者愈后不良的主要原因之一。2022 年中华医学会血液学分会干细胞应用学组，组织国内相关领域专家制定了我国第一部《异基因造血干细胞移植患者CMV感染管理的专家共识》。

CMV 感染定义是患者体液或组织中分离出病毒或检出病毒的蛋白或核酸。CMV可导致CMV病、急/慢性移植物抗宿主病（GVHD）、机会感染、骨髓抑制等多种不良事件，严重影响移植患者预后

其中 CMV 病在临床上最受关注，既往文献显示 CMV 病的发生率为10％～40％，最主要类型为病死率高达 70％的CMV 肺炎。由于目前预防和抢先治疗的广泛应用，CMV 病的发生率已经降到 10% 以下。但是其病死率仍然高达 20%~60%。其发病的高危因素包括：移植患者年龄> 40 岁、移植患者CMV IgG阳性、非同胞相合移植、GVHD预防方案（PT-Cy方案、大剂量ATG或阿伦单抗）、发生Ⅱ度以上急性GVHD及应用大剂量糖皮质激素等因素。

异基因造血干细胞移植后 CMV 感染的预防很重要，首先供受者移植前后进行 CMV 的血清学监测，常用的方法是RT-qPCR，移植后每周进行1～2次CMV病毒血症检测，持续至移植后100 d，对于高危人群建议适当延长监测时长、缩短检测间隔。

关于CMV预防重点提及CMV激活预防，指CMV IgG阳性患者在诊断CMV病毒血症前应用抗CMV药物以防止CMV激活。更昔洛韦曾被用于移植后 CMV 预防，但因其严重骨髓抑制，目前临床应用较少。

近期发表的随机对照研究显示，移植后 28 d 内至 100 d 使用来特莫韦进行预防能有效减少 CMV 激活，因此来特莫韦也获得国际指南的推荐。关于CMV激活预防启动的时机和疗程，国际指南建议应从移植后28 d内启动，持续至移植后100 d。对于高危人群，特别是急慢性GVHD患者，可考虑适当延长疗程或重新启动CMV激活预防，应用至免疫抑制剂减量。