Nat Commun︱中国科学技术大学刘际课题组揭示“下丘脑-交感-肝脏轴”在应激血糖代谢中的重要作用和机制

学术   2024-10-08 00:00   上海  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末


撰文︱刘  玲

审阅︱刘  际

责编︱王思珍


自然界中,如何调动能量储存来应对潜在威胁对个体的生存至关重要。当面对压力时,中枢神经系统通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴交感神经-肾上腺髓质(SAM轴启动信号级联通路,使血液中葡萄糖含量升高,为机体提供能量[1]HPA轴和SAM轴被认为通过从肾上腺释放激素(如皮质酮、肾上腺素和去甲肾上腺素)来介导应激血糖升高[2-6]。然而,在面对不同的应激源时,体液循环中皮质酮水平通常需要 10-45 min 才能达到的峰值[7,8],这并不符合战斗或逃跑的模式,因为身体在急性应激(如面对捕食者)时需要立即调动能量供应以应对应激。虽然肾上腺素能够相对快速地促进葡萄糖的释放,但静脉注射后仍需几分钟才能提高血糖[9-11]因此,了解葡萄糖释放的时间窗以及是否存在其他更快的途径来介导应激条件下的葡萄糖释放是十分重要的。


近日,中国科学技术大学刘际团队在Nature Communications上发表了题为“Hypothalamus-sympathetic-liver axis mediates the early phase of stress-induced hyperglycemia in the male mice”的研究论文。该研究发现下丘脑-交感-肝脏轴是急性应激早期阶段葡萄糖快速释放所必需的,并且解析了其中的机制。拓展阅读:刘际课题组相关研究进展,详见“逻辑神经科学”报道(点击阅读):Sci Adv︱刘际团队揭示下丘脑GLP-1信号通过下行迷走神经环路调控血糖代谢的神经机制



在这项研究中,作者首先发现了下丘脑室旁核(PVN)的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)神经元参与血糖代谢的调节,并且应激血糖升高的延迟阶段才依赖于HPA轴活性(图1


1. PVNCRH神经元调节急性应激中葡萄糖的释放


接着作者通过病毒示踪、光遗传学、药理学等技术证明了PVNCRH神经元-下丘脑腹内侧核(VMH)环路对急性应激时葡萄糖快速释放的必要性(图2,利用膜片钳、活细胞成像和蛋白质免疫印迹法进一步解析了CRH信号激活VMH CRH受体亚型2的分子机制,通过CRH受体胞内信号引起GABAA受体β3亚基在S408/409处的磷酸化,减少GABAA受体的膜转运,导致抑制性突触后电流的降低进而兴奋VMH神经元(图3


2. PVNCRH→VMH 环路介导应激葡萄糖释放的早期阶段


3. VMH CRH 信号通过抑制GABAA 受体 β3 亚基的膜转运抑制突触后抑制性传递


最后作者利用病毒示踪、光遗传学和基因敲除技术解析了一条从PVNCRH神经元→VMH→中缝苍白核(RPa交感神经肝脏(HSL 轴)的血糖调控环路,有别于经典的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴介导的应激血糖缓慢升高(图4HSL轴介导的应激期间葡萄糖的释放出现在更早的时间窗,是战斗或逃跑反应所必需的(图5


4. VMH CRH 信号通过 RPa→IML→交感神经肝脏途径调节葡萄糖代谢


5. VMHCRHR2 的激活是战斗或逃跑反应所必需的


6. VMHCRH 信号通过调节肝脏活动介导应激过程中葡萄糖快速释放


文章结论与讨论,启发与展望

综上所述,作者揭示了应激肽 CRH 启动的葡萄糖释放由快速和延迟两个阶段组成,分别由 HSL  HPA 轴调节(图6VMH  CRH 信号介导的应激早期阶段葡萄糖的快速释放是维持急性应激期间快速反应所必需的,这对动物在面对捕食者或其他应激源时的生存至关重要。作者的研究为理解应激与能量平衡的复杂相互作用关系提供新的理论基础,有助于更全面的理解中枢在调控机体葡萄糖稳态中的重要作用。


原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-024-52815-3

中国科学技术大学刘际研究员为论文的通讯作者,生命科学学院博士后刘玲、信息科学与技术学院博士后黄兆欢、生命科学学院博士后张健为论文的第一作者。该研究得到了国家自然科学基金委员会基金支持,中国科学技术大学类脑智能技术及应用国家工程实验室、中科院脑功能与脑疾病重点实验室和脑启发智能感知与认知教育部重点实验室支持。



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参考文献
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编辑︱王思珍
本文完



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