癌症代谢重编程与免疫逃逸之间的关系是癌症进展中的关键机制之一。肿瘤细胞通过代谢重编程获得生存和增殖的优势，同时影响肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞功能，从而促进免疫逃逸。越来越多的证据表明，恶性细胞中的代谢重联支持肿瘤进展，不仅通过为它们提供上级的增殖潜力和对不利微环境条件的增加的适应性，而且通过有利于逃避自然和治疗驱动的抗癌免疫监视。
2024年4月发表在《Nature Reviews Immunology》（IF:67.7）名为：“肿瘤靶向免疫中的癌细胞代谢，Cancer cell metabolism in tumor-targeting immunity”的研究文章，这项研究介绍了癌细胞代谢重编程如何支持肿瘤进展，并影响天然和治疗驱动的抗癌免疫监视。
图 1：Glucose, lactate, and intermediate metabolism in anticancer immunity
该研究展示了癌细胞的生物能量代谢，特别是增加的葡萄糖摄取和大量乳酸分泌以及TCA循环的改变如何对免疫学肿瘤微环境（TME）产生重大影响。包括癌细胞通过NF-κB依赖性上调PD-L1、分泌招募MDSCs的细胞因子（如GM-CSF和M-CSF）以及减少CTLs招募和促炎趋化因子CXCL10的释放。同时，微环境中的乳酸限制了CTLs和NK细胞的增殖和激活，同时促进了TREGs和TAMs的招募和免疫抑制功能。
该研究描述了癌细胞如何增加从肿瘤微环境中摄取脂肪酸和内源性脂肪酸合成，这对CTLs和DCs产生免疫调节效应。包括增加癌细胞表面的MHC Class I表达，提高CD47表达以限制巨噬细胞的吞噬摄取，以及抑制免疫原性细胞死亡（ICD）以防止DCs的显著激活。此外，高浓度的FAs在TME中对CTLs和DCs有直接的免疫抑制作用，并增加TREGs介导的免疫抑制。最后，癌细胞可以将储存在脂滴中的FAs转化为免疫抑制性的环氧合酶，如前列腺素E2（PGE2）。
该研究展示了尿素循环的改变如何促进癌细胞免疫原性，通过促进肿瘤相关抗原（TAA）的表达。在免疫原性细胞死亡（ICD）的背景下释放的ATP对髓样细胞具有强大的趋化和免疫刺激效应，但当细胞外ATP被CD39和CD73转化为免疫抑制性腺苷时，这种效应被积极抵消。增加的谷氨酰胺代谢促进了免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和骨髓源抑制细胞（MDSCs）的积累，通过促进CD47和IDO1上调。癌细胞摄取蛋氨酸促进CTLs的耗竭，通过5-甲基硫腺苷（MTA）和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）抑制cGAS的I型干扰素（IFN）分泌。IDO1介导的色氨酸降解导致免疫抑制性代谢产物的积累，包括犬尿氨酸。最后，赖氨酸通过组蛋白H4赖氨酸克罗酰化抑制癌细胞产生I型IFN。
此外，该文章还针对以下几点做了详细论述：
①葡萄糖、乳酸和TCA循环：描述了癌细胞如何通过糖酵解和TCA循环的改变来满足能量需求，并影响肿瘤靶向免疫。
②脂质代谢：讨论了癌细胞如何依赖增强的脂质代谢来支持其增殖，并影响肿瘤靶向免疫反应。
③其他代谢途径：介绍了除了糖和脂质代谢之外，其他代谢途径（如核苷酸和氨基酸代谢）如何影响抗癌免疫监视。
④靶向代谢癌症脆弱性以恢复免疫监视：讨论了通过靶向癌细胞代谢来恢复癌症免疫监视的潜力，并列举了一些正在临床评估中的小分子和单克隆抗体。
同时，该文章还强调了癌细胞代谢作为恢复免疫监视的有前景的靶点。
第二篇文章是2024年12月发表在《cell》（IF:45.5）名为：“YTHDF 2促进B细胞恶性肿瘤中的ATP合成和免疫逃避，YTHDF2 promotes ATP synthesis and immune evasion in B cell malignancies”的研究文章。
该研究介绍了B细胞恶性肿瘤的治疗现状，特别是CAR-T细胞免疫疗法的局限性，以及YTHDF2在这些肿瘤中的潜在作用。
YTHDF2的功能：研究发现YTHDF2是一个关键的致癌基因，它通过增强ATP合成和促进免疫逃逸来影响B细胞恶性肿瘤的发展。
YTHDF2抑制剂CCI-38的研究：研究者发现了一种小分子CCI-38，它能够抑制YTHDF2，减少ATP合成，并使B细胞恶性肿瘤对CAR-T细胞疗法更加敏感。
实验结果：通过一系列实验，包括RNA测序、蛋白质相互作用分析、小鼠模型研究等，研究者证实了YTHDF2在B细胞恶性肿瘤中的作用，并展示了CCI-38的治疗效果。
这些发现共同强调了代谢抑制剂不仅作为癌症靶向药物的潜力，而且作为免疫刺激剂，可以与恢复免疫监视的其他治疗策略协同作用。
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