范克龙/阎锡蕴团队与合作者共同开发纳米酶靶向乏氧病灶增强鼻咽癌放疗敏感性策略

文摘 2025-01-27 14:13 安徽

鼻咽癌是一种源于鼻咽黏膜的恶性肿瘤，在中国两广地区尤为高发。由于鼻咽解剖位置的特殊性，放疗一直是鼻咽癌的主要治疗手段。尽管放疗技术的进步显著提高了早期患者的生存率，但晚期患者的治疗效果仍然受限，常因局部复发和远程转移导致治疗失败。其中，肿瘤微环境的高度乏氧，是放疗失败的重要原因之一，该特征不仅增强了放疗的耐受性，还促进了肿瘤的复发和转移。

为了改善肿瘤乏氧状况并提升放疗效果，传统方法如高压氧疗法和携氧剂被广泛应用，但这些方法存在局限性。它们试图将外源性氧气直接输入患者体内，短期内虽能改善氧气供应，却由于缺乏肿瘤特异性，导致氧气难以有效分布到乏氧区域。此外，这些方法还可能引发气压伤、高血氧症等副作用，限制了其临床应用效果。因此，开发高效且精准的放疗增敏策略，依旧是鼻咽癌等实体瘤临床治疗的迫切需求。

在此背景下，具有类过氧化氢酶活性的纳米酶因其独特的优势而备受关注。它们能够在肿瘤微环境中催化过氧化氢分解，原位持续生成氧气，从而改善肿瘤乏氧状态。相比传统方法，纳米酶有效避免了氧气消耗迅速、难以控制或毒性显著等问题，更符合临床实际需求。然而，要实现纳米酶的高效应用，关键在于精准靶向乏氧病灶。然而，目前对乏氧肿瘤细胞表面标志物的了解尚有限，这在一定程度上阻碍了靶向策略的开发。

为了解决这一难题，中国科学院生物物理研究所的阎锡蕴院士/范克龙研究员团队，联合中山大学附属第五医院的王颖教授团队及广西医科大学的张哲教授团队，开展了一项深入研究。他们针对鼻咽癌的细胞表面靶点进行了广泛筛选，成功鉴定出转铁蛋白受体1（TfR1）作为乏氧病灶的特异性靶点，并据此开发了针对性的纳米酶递送系统和放疗增敏策略，显著改善了鼻咽癌的乏氧状况并提升了放疗效果。这项研究成果于2025年1月21日在《Nature Communications》期刊上发表，题目为"Hypoxia-tropic delivery of nanozymes targeting transferrin receptor 1 for nasopharyngeal carcinoma radiotherapy sensitization"。

在这项研究中，研究人员首先分析了临床样本，证实鼻咽癌具有显著的乏氧特性。随后，通过对细胞表面蛋白数据库中收录的上千种蛋白进行筛选，发现转铁蛋白受体1（TfR1）在鼻咽癌中高表达，并且与乏氧状态紧密相关，是潜在的乏氧病灶靶点。在前期研究中，团队已证实人重链铁蛋白（HFn）是TfR1的特异性配体，并将其开发为一种多功能笼状载体，用于递送小分子药物、无机颗粒和核酸等。在本研究中，他们发现HFn能够通过特异性结合TfR1，有效靶向鼻咽癌的乏氧病灶。

基于这一发现，研究团队利用HFn作为载体，装载兼具类过氧化氢酶活性和放射能量吸收特性的铂纳米酶，开发出一种新型的放疗增敏剂（Pt-HFn）。HFn不仅显著改善了铂纳米酶的分散性，还通过壳核协同效应增强了其类过氧化氢酶活性。在鼻咽癌异种移植模型中，Pt-HFn增敏剂凭借HFn载体的靶向性，有效富集于乏氧病灶，并展现出优异的乏氧缓解效果。研究结果显示，Pt-HFn联合放疗的治疗效果明显优于临床上广泛使用的放射增敏剂甘氨双唑钠，在单剂量和分割放疗模式中均表现出更高疗效，且未观察到明显毒副作用。

本研究为利用纳米酶克服鼻咽癌乏氧提供了一种可靠的细胞表面靶点和可行的放疗增敏策略，并为临床转化奠定了科学基础。另外，TfR1作为鼻咽癌乏氧病灶的表面靶点，还可能为新型治疗方法的开发开辟新路径，例如结合铁螯合剂的铁耗竭疗法、结合铁死亡诱导剂促进癌细胞凋亡、以及应用溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）技术的靶向降解策略等，为鼻咽癌的治疗带来新的希望。

图1. 铁蛋白纳米酶靶向TfR1增强鼻咽癌放疗敏感性

中国科学院生物物理研究所的范克龙研究员和阎锡蕴院士、中山大学附属第五医院的王颖教授和广西医科大学的张哲教授为该论文的共同通讯作者；中国科学院生物物理研究所的张若飞助理研究员、中山大学附属第五医院的沈艳芳博士和广西医科大学的周晓莹副研究员为共同第一作者。该课题得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院青年创新促进会及生物大分子国家重点实验室等项目的资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-56134-z

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