逢年过节，老同学聚会，大家济济一堂，这时候你可能就会发现：明明都是同龄人，为什么有的人看起来明显苍老了许多，而另一些人却跟当初上学的时候没什么变化，依然年轻，看上去好似成了同一届人的晚辈......
复旦大学的研究团队于今年1月份刚刚在《自然·衰老》上发表了一篇题为“Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence”的论文，发现除了每个人的基因不同之外，肠道菌群可能是加速衰老的幕后黑手。而你的生活方式会塑造肠道里的细菌，让它们反过来决定你看起来显嫩or显老。
1. 一些需要了解的研究背景
人们在衰老速度上的差异，不仅仅是基因不同这么简单。实际上，一些外部因素，如肠道微生物，也可能在我们的衰老过程中扮演重要角色。随着年龄的增长，肠道内的微生物群会发生显著变化，特别是那些有助于维持健康的菌群数量和多样性会逐渐减少。
先前的研究表明，当年轻小鼠与年老小鼠的粪便微生物相互移植时，肠道共生菌似乎在加速衰老的过程中起到了关键作用。这可能与微生物产生的代谢产物的变化有关，这些代谢物包括三甲胺N-氧化物和苯乙酰谷氨酰胺（PAGln），它们被认为增加了患与年龄相关疾病的风险，比如心血管疾病。然而，关于这些微生物代谢产物如何直接影响衰老过程，以及它们在细胞和分子层面上的具体机制，目前科学家们还在探索之中。
人体的衰老实质上是由于体内老化细胞的积累和器官功能的衰退所导致的。一旦DNA受到损伤，会导致细胞周期依赖性激酶抑制物的表达增加，从而阻止细胞正常分裂。在细胞开始衰老初期，持续的DNA损伤激活了p53蛋白，该蛋白进一步促进了p21Cip1/Waf1蛋白的表达，进而干扰了细胞周期蛋白与CDK复合体的功能，使细胞周期停滞。而在细胞衰老的后期阶段，p16INK4a蛋白的表达量上升，通过抑制Rb蛋白的磷酸化，防止细胞从G1期进入S期，这是细胞周期停止的主要机制之一。
2. 严谨的研究方法
在这项研究中，研究人员从22岁至104岁的健康个体中采集了血液样本，利用代谢组学技术检测了肠道微生物衍生的代谢物，特别是苯乙酸（PAA）及其后续代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）的浓度。
为了深入探讨这些代谢物对宿主细胞衰老的具体影响，研究人员精心设计了一系列实验，包括体外细胞实验和动物实验。在细胞实验部分，他们使用不同浓度的PAGln处理细胞模型，以观察其是否能促进细胞衰老。而在动物实验中，则通过向小鼠体内注射PAGln，来评估其对小鼠衰老进程的影响。
图1：肠道微生物-宿主共代谢物PAGln与年龄相关
此外，研究人员还进行了粪便菌群移植实验，将年轻和年老小鼠的肠道微生物相互移植，以此来探究肠道微生物在加速衰老过程中的作用。同时，利用单细胞测序技术，研究人员识别出在PAGln刺激下发生衰老变化的特定细胞类型。
在机制研究方面，研究人员采用一系列生物化学和分子生物学方法，详细解析了PAGln如何具体促进细胞衰老的过程，涉及肾上腺素能受体（ADR）和腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路的变化、线粒体功能以及DNA损伤等多个指标。最终，研究人员探索了几种潜在的抗衰老疗法，如肾上腺素能受体阻断剂的应用及清除衰老细胞的治疗策略，评估它们能否有效对抗由PAGln引发的细胞衰老现象。
3. 肠道微生物代谢产物PAGln是关键！
该研究揭示，在22岁至104岁的健康人群中，随着年龄的增长，血液中苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）及其前体苯乙酸（PAA）的浓度显著增加。尤其是在60岁以上的老年人群中，与PAA生成相关的肠道菌种数量增多，这表明肠道菌群将苯丙氨酸转化为PAA的能力随年龄增长而增强，并且这一变化与衰老过程呈正相关。
图2：老年人群肠道微生物产生PAA的能力更强
进一步的研究显示，PAGln通过激活肾上腺素受体（ADR）-AMPK信号通路，促使线粒体分裂蛋白DRP1磷酸化，导致线粒体碎片化和功能障碍，最终引起DNA损伤和细胞衰老。无论是在体外实验（如人脐静脉内皮细胞和肺成纤维细胞）还是体内实验（小鼠模型）中，这些发现都得到了验证。具体表现为细胞增殖减少、衰老标志物表达上升、线粒体膜电位下降、活性氧积累以及DNA损伤增加，同时在小鼠肾脏和肺组织中观察到衰老细胞数量增多、器官功能衰退和纤维化的现象。
图3：PAGln诱导线粒体功能障碍和片段化
这项研究的重大意义在于首次详细描述了肠道微生物代谢产物PAGln如何通过ADR-AMPK-线粒体轴促进细胞衰老的具体分子机制，为理解衰老的代谢调控提供了新的视角，并证明了肠道菌群通过其代谢产物直接参与宿主衰老过程的可能性。这意味着调节肠道菌群或靶向相关代谢路径可能成为有效的抗衰老策略。
从临床和健康管理的角度来看，PAGln有潜力作为预测衰老进展的生物标记物。针对肠道菌群、肾上腺素受体信号传导或线粒体动力学的干预措施可能有助于延缓衰老或改善衰老相关疾病。此外，像卡维地洛（一种肾上腺素受体阻断剂）和ABT263（Bel-2抑制剂，senolytics的一种）这样的现有药物，在动物模型中的有效性为开发延缓衰老或治疗衰老相关疾病的新型疗法提供了科学依据。
然而，本研究也存在一定的局限性。当前关于PAGln与衰老因果关系的证据主要来自细胞和小鼠模型，需要在更大规模的人群队列中进行验证。此外，尽管研究聚焦于肾脏和肺部，但为了全面评估PAGln的系统性影响，还需扩展到其他器官。
总之，该研究从“肠-衰老轴”揭示了微生物代谢物调控宿主衰老的关键机制，为抗衰老研究和转化医学开辟了新路径，或许在不久的将来，通过调节肠道菌群来实现真正的“逆生长”将不再是梦想~
参考文献：
Yang, H., Wang, T., Qian, C. et al. Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence. Nat Aging (2025). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00795-w
撰文｜linwen
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