1月22日，强生公司公布了2024年业绩，全年总营收888.21亿美元，同比增长4.3%。其中，创新药Darzalex（达雷妥尤单抗）市场份额持续增长，全年收入达116.70亿美元，同比增长19.8%，该药销售额首次突破100亿美元大关。
Darzalex是一款靶向CD38的人源化单克隆抗体，2016年11月，Darzalex获FDA批准，用于联合来那度胺和地塞米松或联合硼替佐米和地塞米松治疗既往至少接受过一种治疗的多发性骨髓瘤（MM）患者。
Darzalex的亮眼业绩，使CD38靶点的热度再次提升。事实上，近一个月来，关于CD38的动态颇多。
成功出海、获批上市，CD38卷起来了
CD38是一种多功能的跨膜糖蛋白，在体内主要参与跨膜信号传导和细胞粘附，由三个结构域组成：一个21个氨基酸的胞内结构域（N 端）、一个 α-螺旋跨膜结构域和一个 256 个氨基酸的胞外结构域（C 端）。
正常情况下，淋巴细胞、髓系细胞和其他非造血组织细胞的CD38表达水平相对较低，而CD38在非实体瘤，尤其是在MM中表达量很高，且与其预后负相关，这使得CD38成为了MM等非实体瘤靶向治疗的良好靶点之一。
目前，全球已上市的抗CD38单抗仅有两款：强生的Darzalex和赛诺菲的Sarclisa（Isatuximab，艾沙妥昔单抗），适应症均为MM的治疗。
Darzalex自上市以来，从单药治疗到多药联用，从后线治疗到前线治疗，已多次获得FDA批准扩展治疗MM患者的适用范围，适应症的不断拓宽也让Darzalex的销售额迅速攀升。
而赛诺菲的Sarclisa作为继Darzalex之后全球第2款获FDA批准的抗CD38抗体药物，实力同样不容小觑。2020年3月，Sarclisa获FDA批准其与泊马度胺和地塞米松联合使用，治疗那些至少经历过2线治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的复发或难治性MM成人患者。
2021年3月，Sarclisa的适用范围得到进一步扩展，批准其与卡非佐米和地塞米松联合使用，用于治疗1-3线治疗后的复发性或难治性MM成人患者。目前，Sarclisa已在全球50多个国家/地区获得批准。
不仅如此，Sarclisa近期又有新进展。2025年1月9日，Sarclisa获NMPA批准上市。1 月 24 日，又有新适应症在国内获批上市，用于与硼替佐米、来那度胺和地塞米松(VRd)联合，治疗不适合自体干细胞移植(ASCT)的新诊断的多发性骨髓瘤(NDMM)成人患者。
国内药企也没闲着。1月10日，天境生物宣布此前引入的CD38单抗——菲泽妥单抗上市申请获CDE受理。
同一天，康诺亚宣布其CD38单抗CM313实现Newco出海，潜在总交易额达到3.675亿美元。
眼看着CD38药物开始内卷起来，事实上，除单抗外，全球在研的CD38药物还有双抗、ADC、融合蛋白等等。
多技术路线并进，CD38药物即将迎来混战
从单抗说起，上述天境生物的CD38单抗 菲泽妥单抗（Felzartamab）最初由MorphoSys AG开发。2017年11月，天境生物与MorphoSys 签订协议，天境生物获得菲泽妥单抗在大中华地区（包括中国大陆、中国台湾、中国香港和中国澳门）所有适应症的独家开发和商业化权益。2022年6月，HI-Bio获得了菲泽妥单抗在大中华区以外的全球其他地区的开发和商业化权益。2024年7月，Biogen对HI-Bio完成了收购。近日，菲泽妥单抗的上市申请获得CDE受理，首发适应症为多发性骨髓瘤。
1月10日，康诺亚就自主研发的靶向CD38的人源化单抗CM313，与Timberlyne Therapeutics达成独家授权许可协议。基于该协议，康诺亚授予Timberlyne在全球（不包括中国内地、中国香港、中国澳门及中国台湾地区）开发、生产及商业化CM313的独家权益。作为回报，康诺亚将获得3000万美元首付款和近期付款，并获得Timberlyne股权等。
相关临床研究显示，CM313有望成为复发/难治性多发性骨髓瘤，以及系统性红斑狼疮、原发免疫性血小板减症等自身免疫性疾病的创新型治疗选择。
双抗方面，尚健生物的CD38/CD47双抗SG2501，能同时特异性结合CD38/CD47分子，介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及抑制CD38环化酶活性等多种作用机制，发挥协同抗肿瘤效应。2021年11月，SG2501获FDA批准临床。
武汉友芝友的Y150是一款CD38/CD3靶向人源化双抗，其基于YBODY平台由全人源抗CD38 Fab-Fc分子和人源化抗CD3 scFv-Fc分子组成，目前其治疗复发/难治性MM的临床试验已进入I期阶段。
ADC药物方面，Sorrento公司开发的STI-6129是一款靶向CD38的ADC药物，其通过Sorrento的专利化学共轭技术进行定点偶联，抗体采用的是Sorrento专有技术G-MABTM Library中筛选得到的抗体，ADC Linker采用非聚乙二醇Linker。2020年5月，STI-6129获FDA批准临床，用于针对复发或难治性MM的临床研究。
细胞治疗方面，优卡迪生物开发了一款靶向CD38的CAR-T产品。该产品选择了与daratumumab相同的CD38表位(CD38 scFv)，理论上，应该表现出与daratumumab相似的抗癌效果和安全性。在治疗复发髓系白血病的研究试验中，该产品前瞻性的临床研究提示了CD38 CAR-T疗法在异基因移植后复发的髓系白血病患者中具有良好的安全性和有效性。研究结果显示，CD38 CAR-T可有效清除CD38阳性肿瘤细胞，而对单核细胞和淋巴细胞不存在明显脱靶毒性。
科济药业的KJ-C2320是一款靶向CD38的通用型CAR-T细胞治疗候选，已完成研究者发起的临床试验（IIT）的首例受试者给药，适应症为复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）。
CD38作为一种潜力靶点，除了MM外，其产品在多种肿瘤及自身免疫性疾病中也具有治疗潜力。目前，强生的达雷妥尤单抗已突破百亿美元大关，CD38领域下一个接棒者是谁，我们拭目以待。
主要参考资料：
1、Piedra-Quintero ZL, Wilson Z, Nava P, Guerau-de-Arellano M. CD38: An Immunomodulatory Molecule in Inflammation and Autoimmunity. Front Immunol. 2020 Nov 30;11:597959. doi: 10.3389/fimmu.2020.597959. PMID: 33329591; PMCID: PMC7734206.
2、http://sumgenbio.com/?c=Service&a=detail&id=18.
3、Development of a reporter gene method to measure the bioactivity of anti-CD38?×?CD3 bispecific antibody. Antib Ther. 2021 Oct 8;4(4):212-221. doi: 10.1093/abt/tbab022. PMID: 34676357; PMCID: PMC8524643.
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