伟大的转变：信达生物ADC药物全梳理

文摘 2025-02-10 17:23 天津

2012年，当国内生物医药还沉浸在生物类似药的浪潮中时，信达生物慧眼独具，全力转向PD-1抗体创新药的研发，信迪利单抗从2016年进入临床，到2018年不到三年即获得上市批准，刷新了全球药物研发记录。

这对于信达是一次伟大的转变，顺利挤入国内biotech第一阵营，2024年PD-1单抗全年销售额超过40亿元。

而此刻信达正在经历第二次伟大的转变，自2022年以来通过引进或自研的方式，已经8款ADC药物进入临床，并且两款药物进入临床III期，IBI343更是全球首个进入III期临床的CLDN18.2 ADC药物，还有多款下一代ADC药物即将进入临床。

信达生物ADC药物布局

来源：信达官网

信达以精准的科学认知、敏锐的商业嗅觉和高效的执行力，再次快速转入ADC药物的研发阵营，本文简要梳理信达生物的ADC药物研发。

面对全球ADC药物的研发热潮，信达首先切入这一赛道，是2022年8月以8000万欧元里程碑金额以及一定比例的销售分成，引进赛诺菲的CEACAM5 ADC新药Tusamitamab ravtansine的中国权益，彼时该款药物正在海外处于临床III期。

Tusamitamab ravtansine由CEACAM5人源化单克隆抗体SAR408377和DM4毒素，通过ImmunoGen开发的可切割链接子SPDB偶联而成，DAR值为3.8，彼时是该靶点研究进展最快的同类首创药物。

Tusamitamab ravtansine结构

来源：信达官网

然而，不久后的2023年12月，赛诺菲表示将停止Tusamitamab ravtansine的全球临床开发项目。2024年世界肺癌大会期间，赛诺菲公布了其III期CARMEN-LC03临床试验的结果，在表达CEACAM5的晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中，Tusamitamab ravtansine和多西他赛对照组的中位PFS分别为5.4个月和5.9个月（HR=1.14），中位OS分别为12.8个月和11.5个月（HR=0.85），两项首要临床终点均为未能达到。

Tusamitamab ravtansine III期临床试验CARMEN-LC03结果

来源：信达官网

目前该项目也已经消失在信达的管线中，显然信达在ADC药物方面的首次尝试并不顺利，甚至有点苦涩。

但值得注意的是，就在开发Tusamitamab ravtansine的同一时间，2022年10月信达也申报了其首款自主研发的ADC药物IBI343的临床试验申请，仅仅14个月后的2024年2月，IBI343便成为全球首款进入III期临床阶段的Claudin18.2 ADC新药，自主研发让信达看到了ADC领域的希望。

结构上看，IBI343的抗体亲和力比Zolbetuximab高一个数量级，Fc进行突变沉默处理，ADC毒素为 Exatecan，采用Lonza Synaffix糖定点偶联技术，DAR值为4。

IBI343临床结果

来源：信达官网

2024年7月2日，信达生物在2024年欧洲肿瘤内科学会胃肠道肿瘤大会（ESMO GI）口头报告IBI343治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌（G/GEJ AC）的最新I期研究数据。

在CLDN18.2高表达的受试者中6mg/kg剂量组（N=30），客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）分别为36.7%和93.3%。在8mg/kg剂量组（N=17），ORR达47.1%，DCR为88.2%。在定义为≥40%肿瘤细胞中CLDN18.2染色强度2+/3+全人群（n=89）ORR为32.6%，DCR为80.9%。

6mg/kg剂量组CLDN18.2高表达患者中位无进展生存期长达6.8个月，而响应率更高的8mg/kg剂量组，反而无进展生存期为5.5个月。

安全性方面，剂量的不同导致的副作用也不相同，高剂量组更容易引起严重的治疗相关不良事件。在8mg/kg剂量组，3级以上治疗相关不良事件为52.9%，而在6mg/kg剂量组，为31.6%。在整个临床研究中大部分治疗期间不良事件（TEAE）为1-2级，3级以上消化道反应极低（＜5%），未有间质性肺病（ILD）发生。

2024年12月9日，2024年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）大会上，信达再次口头报道了IBI343治疗晚期胰腺导管腺癌临床I期数据更新。

43例受试者疗效均可评估，总体客观缓解率（ORR）为32.6%，确认的客观缓解率（cORR）为23.3%，确认的疾病控制率（cDCR）为81.4%。截至数据截止日期，在获得cORR的10例受试者中，4例发生疾病进展，中位缓解持续时间（mDoR）为7.0月，6个月DoR率为63%；26例受试者发生PFS事件，中位PFS为5.3月；OS数据尚未成熟。

安全性方面，总体耐受性良好，消化道毒性低，未出现新的安全信号。97.7%受试者发生治疗期间不良事件（TEAE），常见的TEAE为贫血、中性粒细胞计数减少、食欲下降、恶心和白细胞计数减少。51.2%的受试者发生≥3级TEAE，其中≥3级恶心、呕吐发生率均为0。未发生TEAE导致的死亡。

整体上从结构设计、临床数据及研发进度来看， IBI343在CLDN18.2 ADC领域处于FIC/BIC的位置。

IBI354为信达第二款进入临床的ADC药物，采用了信达自主的NT3毒素ADC平台，从20种喜树碱衍生物毒素中筛选而出，并对连接子进行了亲水性改造，采用传统的半胱氨酸偶联，DAR值为8。2023年5月首次申报临床，2025年2月即在治疗铂耐药卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌受试者中，启动一项III期临床试验。

IBI354临床结果

来源：信达官网

2024年ESMO会议期间，信达公布了IBI354的I/II期临床研究数据，共368例晚期实体瘤受试者接受了不同剂量的IBI354单药治疗，包括178例乳腺癌、92例卵巢癌、38例结直肠癌及60例其他肿瘤的受试者。

其中在40例接受12mg/kg剂量治疗的卵巢癌受试者中，IBI354的ORR达到52.5%，DCR为90.0%，优于DS-8201非头对头中的临床结果。

在首个III期临床试验中，IBI354采用了12mg/kg的剂量，这也目前HER2 ADC中较高的剂量，这主要是基于其良好的安全性驱动的。IBI354三级及以上TRAE的总体发生率为25.5%，导致剂量降低的TRAE总体发生率为2.4%，导致永久停药的TRAE总体发生率为1.6%，未出现导致死亡的TRAE，显著优于DS-8201。

IBI354一方面完成了信达自主ADC平台的POC验证，并且在目前HER2 ADC激烈竞争的情况下也完成了突围，通过差异化的卵巢癌适应症开发，未来仍具有挤入前列的潜力。

进入2024年以来，信达再次加速ADC药物的研发，一口气申报了六款ADC药物的中国临床试验申请，其中两款为双抗ADC，还有一款ISAC药物，部分药物先期已经在澳大利亚就开展了临床试验。

信达生物ADC相关药物概览

来源：CDE官网

从有限的公开信息来看，只有EGFR/B7H3双抗ADC仍然继续采用Lonza Synaffix糖定点偶联技术，ADC毒素为Exatecan，其它ADC药物均采用自主的拓扑异构酶抑制剂毒素平台。

根据2024年AACR上公布的摘要信息，EGFR/B7H3双抗ADC药物IBI3001的payload为Exatecan，使用Lonza/synaffix的GlycoConnect方法进行糖基化定点偶联，DAR为4。IBI3001母体抗体对EGFR信号抑制明显优于Zalutumumab（EGFR mAb）和Amivantamab（c-met/EGFR bsAb）。

IBI3001在多种实体瘤（包括肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌和胃癌）的所有 B7-H3低EGFR低、B7-H3高EGFR低、B7-H3高EGFR低癌细胞中显示出有效的体外细胞毒性。

此外，它还具有很强的旁观者效应，可杀死EGFR+ B7-H3+癌细胞和EGFR- B7-H3-癌细胞。所有体外研究在NCI-H508（结直肠癌）、JIMT-1（乳腺癌）、BxPC3（胰腺癌）和NCI-1975（肺癌）异种移植模型中均具有强大的肿瘤生长抑制作用。

IBI3001在BALB/c小鼠中具有良好的PK特征，半衰期为282小时，并且在食蟹猴中耐受性良好，最高可达90mg/kg/周。综上所述，IBI3001是一种新型双特异性ADC，在跨多种实体瘤中表现出较强的抗肿瘤疗效，具有优异的药代动力学和安全性，未来临床值得关注。

DLL-3 ADC新药IBI3009作为自主毒素ADC平台的代表，2025年1月2日，信达生物将IBI3009全球权益授权给罗氏，后者支付8000万美元预付款，最高达10亿美元的里程碑金额，以及最高达中双位数比例的销售分成，这也是信达在ADC领域的首个海外授权，标志着其自主ADC平台得到认可。从引进到出海，信达更是完成了ADC领域的自我更新。

IBI3009结构

来源：信达官网

另一方面，信达还在2024年12月，申报了全球首款以TROP-2靶点的ISAC药段，2024年AACR会议上展示了临床前数据，技术平台或来源于bolt。IBI-3007抗体方面增强了ADCP功能，并偶联了TLR7/8激动剂，在激活固有免疫的同时，又能刺激获得性免疫，具有清除肿瘤细胞的双重治疗作用，在临床前的多种药效模型中显示显著疗效。

Bolt的ISAC平台

来源：Blot官网

目前在ADC药物领域，信达已经建立多种平台，并且在临床得到初步验证，未来将孵化更多产品，其中还有多款双抗ADC，或者双Payload ADC药物，甚至似乎还有全球首款双抗双毒素ADC，即将在2025年启动临床。

信达生物ADC药物布局

来源：信达官网

此外，全球首创的PD-1/IL-2偏向性融合蛋白已经在多个肿瘤中取得积极结果，有望成为新一代肿瘤免疫疗法的典范，未来将在IO+ADC联合疗法的开发方面具有优势。

信达生物在ADC领域的转型体现了技术深度、管线广度与国际化视野的结合，从引进到自主研发，再到授权出海，高效完成了技术平台的自我革新。其通过自研平台构建差异化管线，借助国际合作加速全球化进程，同时在肿瘤领域深化“IO+ADC”战略，未来将形成协同效应。

尽管面临临床和市场竞争的不确定性，但其技术积累和BD能力已为其在ADC赛道中占据重要位置，未来有望在ADC药物领域取得更大的突破，进一步巩固其在生物制药行业的领先地位，转变与执行或将是信达永久的法宝。

药渡Daily

药渡Daily，聚焦国内医药研发最新进展，您的一站式药物研发信息情报助手！药渡小D,天天见！

推荐账号，扫码关注

最新文章