综述 | 宿主和微生物的血清素代谢途径

血清素（Serotonin）是一种重要的神经递质，化学名为5-羟色胺（5-HT），在大脑和身体的多个系统中发挥作用。它主要存在于中枢神经系统、胃肠道和血小板中。血清素在调节情绪、焦虑和幸福感方面起着关键作用。血清素水平低与抑郁症、焦虑症等情绪障碍有关。

最近的研究发现，血清素在通过色氨酸代谢调节宿主与微生物之间的相互作用，促进整体稳态。这篇综述探讨了血清素在宿主-微生物界面的双重作用，并分析了理解色氨酸降解途径如何解释血清素在生理和病理中的多样性。

L-色氨酸是一种必需氨基酸，其可用性主要取决于饮食摄入。它在小肠中被吸收，并通过犬尿氨酸途径、吲哚途径和血清素途径三种主要途径进行代谢。色氨酸的代谢不仅对于生成代谢产物重要，还对其体内水平的精确调节至关重要，这使得生物体能够根据不同的环境和生理条件动态调整色氨酸的可用性。

犬尿氨酸途径 (kynurenine pathway,KP)

吲哚途径 (indole pathway)

血清素途径 (serotonin pathway)

这种调节超越了营养价值，对宿主免疫、耐受性、新陈代谢、应激反应、以及微生物的生存和适应性都有影响。因此，阐明色氨酸及其代谢物的复杂调节机制，有助于理解它们对健康、不良适应及疾病的影响，并探索其在临床干预中的潜力。研究表明，膳食中的色氨酸以及色氨酸代谢物补充在小鼠和人类中都具有保护作用，因此在处理人类疾病时应考虑饮食中色氨酸的可用性及营养补充剂的使用。由于微生物群可以直接或间接调节内源性色氨酸水平和代谢，色氨酸代谢的变化也会影响微生物的生长和群落多样性，色氨酸代谢因此处在宿主-微生物界面的核心位置。某些微生物能够表达色氨酸合酶，催化色氨酸的生物合成，进一步表明色氨酸在整个生物系统中的战略性作用。

血清素是最古老的信号分子之一，存在于许多生物体中，与血清素受体一起在生理过程中发挥多种作用。血清素的信号传导通过受体依赖性和非受体依赖性途径实现，包括“血清素化”及微生物群修饰。另外，一些细菌，如孢子形成的微生物，可能通过调节宿主的色氨酸羟化酶-1（TPH1）、SERT和单胺氧化酶（MAO）的表达，间接影响血清素水平。微生物的代谢产物如短链脂肪酸、仲胆汁酸、吲哚、细菌脂多糖和Toll样受体信号传导也能影响血清素水平。例如，某些肠道微生物可以吸收血清素，另一些如Akkermansia muciniphila则通过降低MAO表达并增加TPH1和TPH2表达来提高结肠和海马中的血清素水平，改变多个血清素受体和转运蛋白。其他微生物则通过将色氨酸脱羧为色胺，诱导神经元产生血清素。精神科药物如选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）也具有抗菌活性，影响肠道微生物群的多样性，进一步支持了血清素与微生物群之间的关系。

宿主和微生物群之间的相互作用对于调节血清素相关的生物过程至关重要。事实上，血清素通过各种机制与肠道微生物群相互作用，并且这些相互作用是双向的，这意味着肠道微生物群可以影响血清素水平，反之，血清素可以影响肠道微生物群。在缺乏肠道微生物群的无菌 (GF) 小鼠中，循环色氨酸水平升高，而KP代谢物以及循环和结肠血清素水平降低。然而，肠道微生物群对GF小鼠的常规化导致血浆血清素水平增加2.8倍。虽然GF小鼠大脑血清素水平的研究结果相互矛盾，但GF小鼠的肠神经系统 (ENS) 中基本上不存在血清素，这一发现表明肠道微生物群在发育和维持中也发挥着至关重要的作用ENS内的血清素网络。这表明肠道微生物调节外周和中枢血清素水平。

图 1 .宿主/微生物界面上的血清素

血清素和肠道微生物群之间存在双向相互作用，肠道微生物产生血清素，从而影响血清素水平，而血清素反过来影响肠道微生物群的组成和功能。该图显示了通过色胺、细胞外囊泡 (EV) 和微生物代谢物的间接途径，细菌可能通过这些途径影响肠内分泌上皮细胞和肠道神经元中血清素的合成，以及某些微生物物种直接产生血清素。从肠嗜铬细胞（以紫色显示）释放，点燃与肠道微生物群的双向关系，从而 5-羟色胺 (5-HT) 增加特定微生物群以及宿主免疫和非免疫细胞的定植、生长、群体感应和毒力。缩写：A. muciniphila, Akkermansia muciniphila; BA, bile acid; B. thetaiotaomicron, Bacteroides thetaiotaomicron; B. fragilis, Bacteroides fragilis; C. rhodentium, Citrobacter rhodentium; C. sporogenes, Clostridium sporogenes; CPxA，一种膜定位传感器激酶；E. coli, Escherichia coli; E. faecalis, Enterococcus faecalis; EHEC, enterohemorrhagic E. coli; K. pneumoniae, Klebsiella pneumoniae;MAO, monoamine oxidase; P. aeruginosa, Pseudomonas aeruginosa; R. gnavus, Ruminococcus gnavus; R. rubrum, Rhodospirillum rubrum; S. aureus, Staphylococcus aureus; SCFA, short chain fatty acid; SERT, serotonin reuptake transporter; TLR, Toll-like receptor; TPH, tryptophan hydroxylase. 。

微生物组对宿主体内血清素水平的贡献主要以两种方式发生：通过血清素的从头合成和/或通过调节宿主的血清素生物合成和分解代谢（图1）。很多细菌以及属于毕赤酵母属和酵母属的酵母能够从头合成血清素。虽然真核生物中的血清素生物合成途径已被充分描述，但人们对细菌中的这一途径知之甚少。有证据表明存在类似的途径，因为在多种细菌中已经鉴定出推定的类真核生物酶和基因，尽管大多数物种尚未检测到血清素的产生。这些酶中的底物混杂被认为是细菌血清素合成的关键。尽管存在编码胺氧化酶的基因，但对细菌血清素分解代谢知之甚少。微生物产生吲哚胺的能力似乎代表了一种进化优势，而对微生物行为、生长和毒力的影响可能预示着微生物的积极作用，尽管目前尚不清楚。事实上，体外研究已经证明，血清素可以影响许多肠道细菌的生长，并调节人类微生物组成员Turicibacter sanguinis中外排和ABC转运蛋白的表达。在体内，血清素被发现可以影响群体感应途径并改变肺部和肠道重要微生物物种的毒力。Tph1敲除小鼠和血清素再摄取转运蛋白 (SERT) 敲除小鼠提供了血清素对肠道微生物直接影响的进一步证据，这两种小鼠都改变了细菌组成。膜结合组氨酸激酶CpxA 已被证明是血清素的微生物受体。有趣的是，CpxA还可以识别微生物群衍生的信号吲哚。因此，细菌中常见的信号通路似乎介导微生物群成员内的界间整合，并且细菌与宿主血清素能系统的双向信号显然促进了它们的体内适应性。

肠道菌群不仅沿着血清素途径，还沿着犬尿氨酸（KP）和吲哚途径代谢色氨酸。计算分析显示，Trp代谢活性主要集中在五个微生物门中，包括放线菌门、厚壁菌门、变形菌门、拟杆菌门和梭状芽孢杆菌门，其中前面三个门涵盖了所有Trp途径。肠道中的多种细菌，如双歧杆菌、厌氧菌、E. coli、乳酸菌、黏附菌等，通过KP途径降解色氨酸。此外，吲哚及相关化合物由多种革兰氏阳性和阴性细菌合成，这些化合物包括吲哚、粪毒素等。

相同的微生物物种既可以产生血清素，也可以产生KP或吲哚衍生物，这表明宿主和肠道菌群对色氨酸的代谢具有灵活的平衡，以维持局部和系统的稳态。KP和血清素途径不仅在代谢能力上存在极大差异，其生物学产物也不同。已知KP和血清素途径相互调节，例如血清素可以通过吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1）转入KP，而色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）抑制会增加肠道血清素的合成。应激和炎症细胞因子会使色氨酸从血清素途径转向KP生产，反之亦然。增加的Trp水平有利于血清素的合成，而KP/Trp比率增加则与血清素减少相关。此外，某些益生菌如Lactobacillus johnsonii可抑制IDO活性，防止心理压力引起的记忆功能障碍，同时促进肠道健康。

吲哚/芳香烃受体（AhR）与血清素途径也相互关联。吲哚通过AhR轴诱导血清素的产生，而血清素和5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）则可以激活AhR，形成反馈回路，可能适应某些吲哚衍生物在中枢神经系统疾病中的神经保护、抗炎和神经再生效应。研究发现，抑郁症患者的C反应蛋白水平较高，而色氨酸和吲哚（特别是3-IAld）水平较低，这将炎症与色氨酸代谢的吲哚途径联系起来，可能与肥胖相关的抑郁症状有关。