昼夜节律是机体为了适应环境的节律性变化，进化出的节律性行为、生理和细胞活动，使机体可有效利用营养进行高能量需求的生理行为、抵御病原入侵以及进行自我修复等活动【1】。肠道粘膜免疫的昼夜节律活动可及时响应环境因子的变化如肠道菌群和进食以维持肠道稳态和应对病原威胁【2, 3】。已有报道表明，肠道菌群可通过表观遗传因子，如组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3），节律性驱动基因组水平的组蛋白去乙酰化，从而调控上皮细胞的生理活动【4】。然而，昼夜节律在不同类型肠上皮细胞中调控作用尚不清楚。簇细胞（Tuft cell）是肠上皮细胞中占比极低的一类分泌型细胞（~1%），该细胞作为“哨兵”细胞，可感应环境来源信号并调控和维持肠道粘膜稳态【5-7】。鉴于肠道簇细胞在抵抗病原微生物感染中的重要作用，如寄生虫和诺如病毒，簇细胞的分化增值一直是科研人员关注的焦点。然而，簇细胞的分化增值是否受昼夜节律的调控仍知之甚少。近日，卡耐基梅隆大学匡正团队在Science Immunology杂志发表了题为HDAC3 integrates TGF-β and microbial cues to program tuft cell biogenesis and diurnal rhythms in mucosal immune surveillance的研究文章，发现肠道簇细胞的丰度表现出昼夜节律，HDAC3可通过TGF-β—SAMDs信号通路调控簇细胞的分化而调节簇细胞丰度的昼夜节律。值得注意的是，该过程受到肠道菌群和饮食的干预。更有意思的是，簇细胞丰度的昼夜节律变化使宿主对诺如病毒CR6毒株的易感性呈现出昼夜差异，而肠上皮细胞特异性敲除HDAC3小鼠表现为昼夜易感性无差异。此外，肠上皮HDAC3缺失使2型免疫反应受损并降低了宿主的寄生虫清除能力。本研究揭示了表观遗传调控肠上皮细胞的免疫监视以应对食物和微生物的日常波动。
模式图（Credit: Science Immunology）综上所述，本研究通过探究HDAC3对肠道簇细胞的昼夜节律性分化增生的调控作用，揭示了表观遗传因子协同肠道菌群调控簇细胞的昼夜节律生成，以实时监测肠道环境变化以及维持肠道免疫稳态。这项研究为在治疗肠道相关疾病时，选择合适的治疗时间和进食方式提供了一定的参考。参考文献：1. J. F. Brooks, L. V. Hooper, in Semin. Immunopathol. (Springer, 2020), vol. 42, pp. 697-708.2. A. Mukherji, A. Kobiita, T. Ye, P. Chambon, Homeostasis in intestinal epithelium is orchestrated by the circadian clock and microbiota cues transduced by TLRs. Cell 153, 812-827 (2013).3. T. Tuganbaev, U. Mor, S. Bashiardes, T. Liwinski, S. P. Nobs, A. Leshem, M. Dori-Bachash, C. A. Thaiss, E. Y. Pinker, K. Ratiner, Diet diurnally regulates small intestinal microbiome-epithelial-immune homeostasis and enteritis. Cell 182, 1441-1459. e1421 (2020).4. Z. Kuang, Y. Wang, Y. Li, C. Ye, K. A. Ruhn, C. L. Behrendt, E. N. Olson, L. V. Hooper, The intestinal microbiota programs diurnal rhythms in host metabolism through histone deacetylase 3. Science 365, 1428-1434 (2019).5. D. M. Barbosa, P. Fahlbusch, D. Herzfeld de Wiza, S. Jacob, U. Kettel, H. Al-Hasani, M. Krüger, D. M. Ouwens, S. Hartwig, S. Lehr, Rhein, a novel Histone Deacetylase (HDAC) inhibitor with antifibrotic potency in human myocardial fibrosis. Sci. Rep. 10, 1-13 (2020).6. C. B. Wilen, S. Lee, L. L. Hsieh, R. C. Orchard, C. Desai, B. L. Hykes Jr, M. R. McAllaster, D. R. Balce, T. Feehley, J. R. Brestoff, Tropism for tuft cells determines immune promotion of norovirus pathogenesis. Science 360, 204-208 (2018).7. M. S. Strine, C. B. Wilen, Tuft cells are key mediators of interkingdom interactions at mucosal barrier surfaces. PLoS Pathogens 18, e1010318 (2022).
