近年来，精神疾病的发病率显著上升，根据2019年世界卫生组织报告，全球约有9.7亿人受精神疾病困扰，占全球人口的10%以上，但精神疾病的诊断和治疗均面临极大困难。相关研究表明，肠道环境对精神健康存在显著影响，膳食纤维在维持肠道健康方面发挥着重要作用。可溶性纤维通过发酵生成短链脂肪酸（SCFAs），有助于改善肠道环境，并缓解心理疾病，如抑郁症和焦虑症。然而，关于不可溶性纤维（如纤维素）对肠道环境和情绪的影响尚未得到充分研究。
近日，日本早稻田大学的Chihiro Nozaki研究团队在ACS Pharmacology & Translational Science发表了题为A Cellulose-Rich Diet Disrupts Gut Homeostasis and Leads to Anxiety through the Gut-Brain Axis的研究性论文，他们发现，长期摄入高纤维素饮食（cellulose-rich diet, CRD）会通过肠道-脑轴导致焦虑行为增加。
研究显示，长期摄入高纤维素饮食会逐渐增加小鼠的焦虑样行为，特别是在掩埋行为测试中表现明显。虽然运动能力未受影响，但高纤维素饮食组小鼠的压力激素皮质酮水平升高，表明纤维素饮食与焦虑水平上升有关。
图1. 高纤维素饮食喂养的小鼠表现出焦虑水平增加和皮质酮水平改变
此外，长期摄入高纤维素饮食会恶化肠道环境，表现为盲肠pH升高和SCFAs减少。这种饮食导致肠道通透性增加和蠕动功能下降，排便频率和粪便重量减少，而体重和食物摄入量未变化。研究人员表示，尽管没有显著的炎症或基因表达变化，高纤维素饮食仍可能导致微生物失衡和肠道屏障破坏。
图2. 高纤维素饮食引起肠道环境恶化
研究还发现，高纤维素饮食组小鼠对过敏刺激（如异硫氰酸烯丙酯和辣椒素）表现出明显的高敏感性。此外，高纤维素饮食组小鼠的肠道中TRPA1和SGLT1表达上调，而TRPV1表达未见变化。这表明高纤维素饮食摄入导致TRPA1和SGLT1上调，可能增强对有害刺激的反应性，从而导致肠道过敏和迷走神经进一步激活。
图3. 高纤维素饮食通过增加TRPA1表达引起肠道超敏反应
通过迷走神经切断实验发现，高纤维素饮食组小鼠的焦虑症状在迷走神经切断后显著减轻，表明高纤维素饮食引发的焦虑效应是通过肠脑轴间接产生的。此外，迷走神经切断后的小鼠表现出盲肠pH显著升高，可能与SCFAs减少有关。
研究还表明，高纤维素饮食引发的焦虑样行为是通过肠道环境变化（如SCFAs减少和肠道pH升高）而非直接作用于大脑，通过迷走神经对焦虑产生间接影响。
图4. 迷走神经切断可抑制高纤维素饮食诱导的焦虑
研究人员通过向小鼠注射阿片受体拮抗剂纳洛酮，发现纳洛酮注射抑制了高纤维素饮食引发的焦虑，且不影响运动能力。这表明高纤维素饮食引发的肠道高敏感性可能通过迷走神经过度激活进一步激活阿片系统，从而导致焦虑增强。
图5. 阿片受体拮抗剂抑制了高纤维素饮食诱导的焦虑
为了解高纤维素饮食引发焦虑的分子机制，研究人员测量了参与焦虑调节的脑区中的单胺水平。结果表明，长期摄入高纤维素饮食会显著增加杏仁核中的多巴胺水平，并导致多巴胺D2受体mRNA表达下降。迷走神经切断能逆转D2受体表达的下降，但对多巴胺水平无显著影响。高纤维素饮食还减少了杏仁核中的炎症因子TNF-α和IL-6的mRNA表达，可能通过降低骨髓中单核细胞的生成来减轻炎症。
图6. 高纤维素饮食影响了杏仁核中的多巴胺信号传导
总体而言，本研究表明长期摄入高纤维素饮食会导致肠道恶化和高敏感性，从而通过迷走神经激活阿片系统，进而加重焦虑和杏仁核多巴胺异常。通过饮食干预可能有助于预防和治疗精神疾病。
参考文献：
Ito K, Hosoki H, Kasai Y, et al. A Cellulose-Rich Diet Disrupts Gut Homeostasis and Leads to Anxiety through the Gut-Brain Axis[J]. ACS Pharmacology & Translational Science. Published September 9, 2024.
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