包括克罗恩病和溃疡性结肠炎在内的炎症性肠病，通常被认为是由肠道菌群失调引起的免疫系统异常反应，对全球健康安全造成严重威胁。益生菌缓解炎症性肠病的潜力在于恢复肠道细菌的正常平衡，并刺激肠道愈合。然而，目前的体外筛选技术使用基于细胞系的静态培养物和纳米多孔插入物，常用于评估药物与人体结肠的相互作用，但这些技术尚未广泛用于测试细菌的安全性和性能。由于细菌快速生长、营养和氧气耗竭、微生物废物积累、pH 值下降和细胞死亡，这种技术无法维持严格的厌氧环境，从而阻碍了宿主-微生物组共培养的长期稳定。虽然基因组学、蛋白质组学、代谢组学和生物信息学等各种方法可以全面深入地了解益生菌的功能和特性，但鉴定具有特定益生菌的菌株在很大程度上仍依赖于动物实验或临床试验来研究益生菌对宿主健康的影响。
为了开发高效、准确和高通量益生菌筛选流程，该研究团队开发一种集成机器学习的智能芯片肠道系统。肠道芯片系统将高通量微流控芯片与环境控制系统相结合，实现益生菌与宿主细胞的共培养，为多种益生菌共培养提供了标准化、可扩展的肠道微环境。通过结合无监督机器学习算法，智能肠道芯片系统能够准确、全面、高效地评估12种双歧杆菌菌株与肠炎模型宿主细胞之间的相互作用，量化和区分益生菌株之间微妙的治疗差异，以确定它们作为炎症性肠病缓解剂的潜力。研究结果发现，长双歧杆菌3-14在体外和体内均能有效缓解肠道炎症并增强上皮屏障功能。这种策略的一个显著优势在于，能够智能地区分益生菌株的细微治疗差异，并对其功效进行优先排序，从而实现经济、高效、准确的功能性益生菌筛选。
用于益生菌筛选的芯片上的智能肠道平台示意图，包括：(i) 在高通量芯片中进行益生菌和肠道细胞的共培养并收集样本；(ii) 收集数据并分析；(iii) 机器学习生成评分分析器；(iv) 对具有缓解炎症性肠病作用的益生菌进行排序。
分析来自肠芯片和用于益生菌筛选的分数分析仪的多模型数据特征的机器学习算法。(A）流程图显示了使用几种算法（如皮尔逊相关分析、巴特利特检验、KMO 检验和 PCA）收集和分析数据集的顺序步骤。(B）火山图显示了 GEO 数据库中 4 个公开队列中炎症性肠病组和对照组的差异表达基因。数据经过对数转换，并使用双侧 Man-Whitney U 检验进行分析，以得出统计 p 值和 q 值。折叠变化的阈值用垂直虚线表示，即折叠变化>1.3。红点和蓝点分别表示上调基因和下调基因。(C) 显示治疗组中不同生物标记物之间相对相关性的弦图。(D）利用相关系数矩阵绘制的scree图。该图显示了其典型根、方差贡献率和累积贡献率。(E) 显示几种益生菌前三个主成分聚类的三维散点图。(F) PCA 分析的热图，描述了根据 PCA 算法生成的 6 个主成分中不同生物标志物的相对负荷。(G）利用生成的得分分析器对益生菌菌株进行得分排序。
本研究结合器官芯片和机器学习，为益生菌与益生元的鉴定提供一个全新的体外评估平台。
王硕教授团队近几年在食品营养与健康领域的微流控芯片和器官芯片等方向开展了一系列基础研究工作，这些工作是在国家重点研发计划和国家自然科学委相关项目的资助下完成的。未来，该团队将进一步研究其在益生菌、合生元和其他活性生物治疗产品中的适用性。
南开大学为该项工作的第一完成单位及唯一通讯单位。南开大学医学院、公共卫生与健康研究院讲师吴景、副教授张博崴、博士研究生刘晓霞为该论文共同第一作者，南开大学医学院、公共卫生与健康研究院王硕教授为唯一通讯作者。
文章链接：https://doi.org/10.1002/adma.202408485
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