越来越多的证据表明，人类微生物群在癌症的发生和进展中起重要作用，包括肿瘤诱导细菌迁移和微生物产生的基因毒素的致癌作用。此外，环境污染物通过人体和肠道细菌的代谢也可能导致癌症。以膀胱癌为例，先前有研究发现亚硝胺化合物如BBN通过代谢产生致癌物，导致肿瘤发生。
近日发表在《Nature》的一项研究，深入探讨了肠道微生物群如何影响亚硝胺致癌物的代谢过程，从而改变其毒代动力学并影响肿瘤发生。这项研究不仅揭示了微生物群在特定亚硝胺致癌物BBN（N-丁基-N-(3-羧丙基)-亚硝胺）代谢中的关键作用，还扩展到了其他相关亚硝胺致癌物，包括EHBN（N-乙基-N-(4-羟丁基)-亚硝胺）、DBN（N-亚硝基二丁胺）和PBN（N-丙基-N-丁基亚硝胺）。
BBN作为一种致癌物，其致癌机制主要通过其代谢产物与DNA结合，形成DNA加合物，导致基因突变和染色体畸变。这种基因突变和染色体畸变是癌症发生的关键步骤之一。BBN通常用于实验动物（如小鼠和大鼠）模型中，研究其对不同器官（特别是肝脏和膀胱）的致癌作用。
首先，研究人员实验发现抗生素治疗能够减少膀胱肿瘤。通过比较抗生素治疗和未治疗的小鼠在BBN诱导下的膀胱癌病理学，发现抗生素显著减少了肠道细菌负荷（减少99.99%），降低了肠道微生物组的多样性，并改变了群落组成。连续接触BBN 12周后，抗生素治疗的小鼠中81%未出现膀胱肿瘤，而未治疗的小鼠中77%出现肿瘤。进一步分析显示，抗生素治疗组的小鼠膀胱中致癌物BCPN（BBN 的氧化产物N -丁基-N -(3-羧丙基)-亚硝胺）浓度显著低于未治疗组，这与肿瘤发生减少和尿液中BCPN消除量减少相关联，表明肠道微生物群可能促进膀胱癌的发展。
BCPN在肠道中产生，并与微生物群有关。通过定量分析发现，BCPN在肠道（特别是盲肠和结肠）中积累，而不是在血浆、肝脏和肾脏中。抗生素处理显著降低了肠道中BBN的浓度，但未影响BBN的肝脏代谢。进一步实验显示，BCPN的生成是由肠道细菌介导的BBN氧化过程产生的，而不是由抗生素处理引起的。非靶向代谢组学分析表明，gBBN通过肠道细菌的β-葡萄糖醛酸酶解偶联，随后BBN被氧化为BCPN。这些结果表明，BCPN通过微生物群依赖性方式在肠道中产生，并改变了毒代动力学，增加了尿液和尿路组织中致癌物BCPN的积累。
肠道细菌能够将BBN氧化为BCPN。通过在不同氧气条件下培养小鼠肠道样本，发现仅在有氧和微需氧条件下，肠道微生物群能够将BBN转化为BCPN。为了鉴定具体的细菌种类，研究者在有氧和微需氧条件下测试了564种分离的无菌细菌培养物，确定了12种来自8个不同属的细菌具备这一氧化能力。进一步的16S rRNA测序分析表明，这些细菌在肠道中的集体丰度较低。这些结果表明，BBN的氧化主要由肠道微生物群中的一个特定亚群进行，而这一过程依赖于氧气。
研究进一步发现人类肠道微生物群能够将BBN转化为BCPN，尽管与小鼠肠道微生物组存在显著组成差异。通过16S rRNA测序分析人类志愿者的粪便样本，发现尽管菌群存在较大差异，但某些人类肠道微生物群仍具备这一转化能力，且个体间差异显著。进一步实验表明，人类粪便微生物群可在厌氧、微需氧和需氧条件下将BBN氧化为BCPN。通过定植无菌小鼠并进行BBN暴露实验，证实了人类肠道微生物在体内具有相似的代谢能力。细菌种类鉴定显示，埃希氏菌（Escherichia）是主要的BBN转化菌群。尽管不同人群中的BBN氧化能力存在差异，但特定的肠道细菌能够代谢BBN，导致BCPN在下段肠道积累和吸收。总体而言，这些结果表明，特定的人类肠道细菌通过代谢BBN影响亚硝胺致癌物的毒代动力学。
肠道微生物群不仅影响BBN的毒代动力学，还对其他亚硝胺致癌物（如EHBN、DBN和PBN）具有类似的影响。在对这些亚硝胺进行的24小时代谢笼实验中，发现经过ABX处理后，亚硝胺及其氧化代谢物的尿分泌减少，表明肠道细菌的负荷减少改变了其毒代动力学。长期EHBN暴露实验进一步显示，具有完整微生物群的小鼠膀胱癌发生率较高，而ABX处理的小鼠肿瘤发生减少。此外，EHBN的氧化代谢物ECPN仅在未经ABX处理的小鼠大肠中积累，类似于BBN暴露后BCPN的积累。这些结果表明，肠道微生物通过代谢和解离反应改变亚硝胺的毒代动力学，从而影响化学诱导的肿瘤发生。
总得来说，这项研究全面揭示了肠道微生物群在亚硝胺致癌物代谢中的关键作用，通过影响其毒代动力学从而改变肿瘤发生率。这不仅为理解亚硝胺致癌物的代谢机制提供了新的视角，也为未来的癌症预防和治疗策略提供了潜在的新方向。研究表明，肠道微生物群在人体健康中的作用远比我们想象的更加复杂和重要。
