宾夕法尼亚大学和斯坦福大学领导的研究团队近日证明了挖掘人类微生物组的益处，有望发现具有抗生素活性的肽段或蛋白。他们于2024年8月19日在《Cell》杂志上发表了题为“Mining human microbiomes reveals an untapped source of peptide antibiotics”的论文。人类肠道中大约含有100万亿个微生物，其中许多在不断争夺有限的资源。宾夕法尼亚大学Perelman医学院的助理教授Cesar de la Fuente认为：“这是一个非常残酷的环境。所有这些细菌同时存在，但也会相互争抢。这样的环境可以促进创新。”在这场冲突中，de la Fuente的实验室看到了新型抗生素的潜力，有朝一日，这些抗生素也许能够帮助人们更好地抵御耐药细菌。既然人类肠道中的细菌必须开发出新工具才能生存，那么为什么不以其人之道还治其人之身呢？于是，de la Fuente实验室与哈佛大学Ami S. Bhatt实验室合作，对来自4个人体部位（口腔、皮肤、肠道和阴道）的1773个宏基因组进行了分析。他们利用现有的算法来预测特定肽段序列的抗菌可能性，最终得到了323个候选抗生素列表。“我们认为生物学是一个信息来源，” de la Fuente谈道。“一切都是代码。如果我们能够提出一种算法，对这些代码进行分类，我们就能大大加速抗生素的发现。”近年来，de la Fuente实验室一直致力于寻找候选抗生素。“我们不依赖于收集土壤或水样、提纯活性化合物等传统的艰苦方法，而是利用基因组、宏基因组和蛋白质组中的大量生物数据。”考虑到细菌迅速进化，研究人员假设，一个鼓励竞争的环境（比如人类肠道）可能隐藏了无数未被发现的抗菌化合物。“当资源匮乏时，生物界就会真正提出创新的解决方案，” de la Fuente谈道。研究团队从算法预测的肽段中挑选并合成了78个肽段，并利用抗菌活性筛选，在体外检测到55个候选肽段（70.5%）对致病微生物具有活性。随后，他们在皮肤脓肿或大腿感染的小鼠感染模型上测试了几个评分最高的候选肽段。半数以上的肽段都能发挥作用，即它们抑制了友好细菌或致病细菌的生长。同时，一种名为prevotellin-2的候选化合物在清除细菌负荷上的能力与目前的金标准抗生素多粘菌素B相当，后者已通过美国FDA批准，可用于多重耐药感染的治疗。这些候选化合物被研究人员称为编码smORF（小型开放阅读框）的肽段，似乎以细胞膜特征为靶点。除了抑制致病微生物的活性，这些肽段似乎还能塑造肠道微生物组的模式，包括肠道共生菌的活性。“prevotellin-2的活性与多粘菌素B相当，这个结果让我非常惊讶，” Bhatt谈道。“这表明，从人类微生物组中挖掘新型的抗菌肽，对研究人员和临床医生来说，尤其是对患者来说，是一条大有可为的途径。”Bhatt还指出，临床医生已经开始在“万不得已的情况下”，即常规抗生素无法有效对抗感染时，转而使用基于肽段的抗生素，这表明更多的肽段和蛋白候选物可能会扩大未来抗生素的选择范围。
