IVIVC的行业视角和案例分析
Q
A
问
IVIVC模型中关于外部验证的制剂选择,需要选择哪种溶出速率的制剂呢?有没有相关的要求?
答
IVIVC模型的构建过程中,无论内部验证(internal validation)还是外部验证(external validation)必须保证各制剂溶出的机制一致,这个是前提要求;其次是根据与监管机构(FDA)交流的经验得知:可以选择快速溶出或缓慢溶出的制剂作为建模(内部验证)的制剂,中等速率溶出的制剂作为外部验证的制剂;当然也可以将三种不同溶出速率的制剂均作为内部验证的制剂,需要通过变化不同的组合来去验证模型的稳健性。
问
IVIVC模型构建的过程中针对体内的PK数据,受试者的数量是否有具体要求?从经济学的角度来看IVIVC模型和生物等效性(BE)研究的差异?
答
首先从经济的角度来看,同样的经费做BE和IVIVC研究,BE试验的话如果制剂有变化可能还是需要去做对应的BE实验,但是构建IVIVC模型针对制剂的变化可能就不需要去做对应的BE实验,要考虑如何去分配;根据FDA的指导原则:6-36例受试者数量;个人经验来说6例会比较少,一般至少是12例受试者。
问
关于机制IVIVC模型和数学IVIVC模型之间的区别和应用方向的差异?
答
传统的IVIVC模型即纯数学模型可以使用Phoenix IVIVC Toolkit进行构建,后期可以用于生物等效性豁免(Biowaiver);机制性IVIVC模型可以使用Simcyp Simulator来进行构建,根据前几年的经验目前是无法用于生物等效豁免(Biowaiver)。两者的区别主要在于机制性IVIVC模型可以将药物的理化性质以及制剂的性质、空腹和进食等添加到模型中构建一个整体的制剂和体内PK之间的一个关系,从而对制剂影响药物的吸收过程理解的更为深刻,但是数学IVIVC模型确无法得到具体的机制层面的影响。
问
IVIVC模型中的Correlation模型—Levy Plot(Fabs vs Fdiss)理想的样子是如何?
答
最理想的状态即体外溶出百分比为40%,此时体内的吸收百分比也为40%,即一对一的关系,即图中的Unity Line,此时为理想的情形,一般很难实现。一般可能为曲线,另外由于吸收的延迟会导致体内的吸收会慢于体外的溶出。
问
相关性模型中如何设置Tscale和Tshift?
答
IVIVC软件包提供了内置的不同相关性模型,可以根据用户需求进行选择,同时也可以选择自定义相关性模型,这样定义的模型可以更为复杂和灵活,满足更高的要求。模型建立好运行之后,模型拟合的参数结果可以在“Results”列表中进行查看。
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