药物背景
MolSoft（ICM发行商）联合Eilean Therapeutics, Expert Systems, ChemDiv, and John Byrd's laboratory at the University of Cincinnati发现新型BCL2抑制剂。相对于Venetoclax（全球首个BCL2小分子抑制剂，2016年4月FDA批准上市；2020年12月CDE批准上市），ZE50-0134具有更高的选择性以及安全性，已于2024年初开启临床试验。
靶点背景
BCL-2（B-cell lymphoma 2）是BCL-2家族的一员，BCL-2家族主要参与细胞凋亡（apoptosis）的调控。BCL-2在细胞凋亡的抑制方面发挥关键作用，其过表达与多种癌症的发生、发展以及对治疗的抵抗有关，因此它是抗癌药物研发的重要靶点。
BCL-2是一种位于线粒体外膜上的膜结合蛋白，它通过抑制细胞凋亡（程序性细胞死亡）来维持细胞的存活。其主要功能是通过与其他BCL-2家族蛋白（包括促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白）的相互作用来调节细胞的存活与死亡平衡。
BCL-2家族的分类
抗凋亡蛋白：
包括BCL-2、BCL-XL、MCL-1等。这些蛋白能抑制凋亡，主要通过与促凋亡蛋白结合，防止其启动细胞凋亡途径。
促凋亡效应蛋白：
如BAX、BAK，这类蛋白在受到凋亡信号时能改变线粒体外膜的通透性，导致细胞凋亡。
促凋亡BH3-only蛋白：
如BIM、BAD、NOXA等，它们通过与抗凋亡蛋白结合，从而释放促凋亡效应蛋白，启动凋亡过程。
BCL-2在不同癌症中的表现形式
在多项癌症中，BCL-2的表达水平升高，使得癌细胞逃避正常的细胞凋亡过程，从而实现不受控制的增殖。如：慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等。
Venetoclax作用机制
Venetoclax 是目前已批准用于临床的BCL-2抑制剂。它是选择性靶向BCL-2蛋白的BH3口袋，通过与BCL-2结合，释放BAX等促凋亡蛋白，从而恢复肿瘤细胞的凋亡能力。同时，它对BCL-XL等其他BCL-2家族蛋白的选择性较低，因此在使用时可能产生血小板减少等副作用。
测定结果
ZE50-0134相比于Venetoclax拥有更高的生物利用度以及更短的半衰期。
ZE50-0134在CLL（慢性淋巴细胞白血病）和RS4;11细胞系模型中的疗效类似于Venetoclax并拥有更小的毒性。
ZE50-0134在AML（急性髓性白血病）细胞系模型和小鼠模型中的疗效类似于Venetoclax并与阿扎胞苷的联合治疗中提高小鼠生存率。
ZE50-0134相对于Venetoclax在小鼠模型中引发的免疫抑制作用较小。
重点信息总结
ZE50-0134相对于已上市药物Venetoclax拥有更高的针对BCL-2蛋白的选择性，以及更低的脱靶效应。半衰期更短，能够适用于间接性给药。并且毒性更小，有潜力成为比Venetoclax 更优的药物。
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