Mol Psychiatry|邹桂昌/熊伟/陆林团队合作揭示大麻二酚治疗阿尔茨海默病新机制

学术   2024-10-14 00:01   上海  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末


撰文付崇雷

审阅︱邹桂昌

责编︱王思珍


阿尔茨海默病(AD是一种进展缓慢的神经退行性疾病,其主要特征是皮层和海马β-淀粉样蛋白()沉积及神经纤维缠结,已成为全球主要的公共卫生问题[1-2]大量临床和临床前证据表明,在AD易感的大脑区域存在显著的神经元过度活跃现象[3-4]因此,减少神经元的过度兴奋性可能是延缓或逆转AD进展的潜在治疗途径。研究表明,大麻可以通过减少AD相关的炎症、氧化应激、兴奋毒性及淀粉样斑块形成,缓解AD症状[5]Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC大麻二酚(CBD是大麻中发挥抗AD作用的主要活性成分[6]Δ9-THC主要通过靶向大麻素受体1/2CB1/2R)实现其抗AD作用,但往往伴随严重的精神副作用[7]。不同于Δ9-THCCBD作为非精神活性成分,对CB1/2R的亲和力极低,因此具有更高的安全性和药用价值[8-9]然而,CBD介导的抗AD作用的分子靶点和神经机制仍不清楚。


20241012日,由山东第一医科大学的邹桂昌教授、中国科学技术大学的熊伟教授和北京大学第六医院的陆林教授团队合作的研究成果在Nature子刊 Molecular Psychiatry期刊在线发表,论文标题为Cannabidiol ameliorates cognitive decline in 5×FAD mouse model of Alzheimer's disease through potentiating the function of extrasynaptic glycine receptors该研究表明,慢性CBD给药可以显著减轻AD小鼠模型中的认知缺陷和海马中的病理。CBD的主要疗效通过增强海马齿状回DG中的抑制性突触外甘氨酸受体(GlyR)的功能来实现。体外和体内的电生理记录及钙成像实验显示,CBD通过GlyR介导的抗AD作用主要是通过降低AD小鼠DG颗粒细胞的神经元亢奋来实现的。此外,腺相关病毒(AAV)介导的DG GlyRα1的消融或GlyRα1S296A突变,可以特异性地破坏CBD的结合,显著阻断其抗AD作用。这些发现阐明了CBD治疗AD的新机制,并为其药用潜力提供了独特的见解。(拓展阅读:邹桂昌/熊伟/陆林课题组最新研究成果,详见“逻辑神经科学”报道(点击阅读):Cell Metab︱熊伟/陈珏/李敏团队合作解释过度进食障碍背后的肠-脑轴神经环路机制

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为了评估CBDAD患者认知功能下降的治疗效果,研究者进行了新物体识别、Morris水迷宫和巴恩斯迷宫等行为学测试。结果表明,慢性CBD处理显著改善了5×FAD小鼠的认知功能。慢性CBD给药过程中,5×FAD小鼠在转棒和旷场行为测试中运动表现均与正常小鼠没有区别。这表明,慢性CBD处理不仅可以减缓阿尔茨海默病的认知功能,而且不会带来任何精神副作用。

 
慢性CBD给药对AD认知功能的影响


为了探索了慢性CBD给药是否会改变AD模型小鼠的病理特征。研究者对5×FAD小鼠的大脑斑块进行了免疫荧光染色分析。结果显示,CBD5×FAD小鼠的海马区域显著减少了斑块数量,尤其是在DG区域。DG斑块减少的程度与行为测试的认知改善显著正相关,表明DG区是CBD介导抗AD效应的关键区域。研究者还分析了DG中不同尺寸的斑块数量,结果显示,慢性CBD选择性地减少了DG中小斑块(<10 μm)的数量。因此,CBD主要通过影响AD中新斑块的形成来发挥作用。


慢性CBD给药对AD病理的影响


为了探究了GlyRCBD介导的抗AD效应中的作用,研究者检测了CBDGlyR电生理功能的影响。结果显示,突触外GlyR的电生理功能在慢性CBD治疗后显著增强。接下来,研究者构建了5×FAD::GlyRɑ1flox/flox小鼠品系,在DG区域特异性敲低GlyRɑ1。实验结果显示,CBD未能改善5×FAD::GlyRɑ1flox/flox小鼠的认知功能,也没有影响DG和其他海马亚区斑块的数量。既往研究表明,GlyRα1296位丝氨酸是大麻素与GlyR相互作用的重要位点。电生理和行为学实验结果显示,慢性CBD给药未能改善5×FAD::GlyRα1S296A小鼠的认知功能,DG和其他海马亚区的斑块数量也没有影响。这些结果表明,GlyRCBD介导的抗AD效应中起到关键作用,且GlyRα1CBD介导抗AD疗效的关键靶点。

 
3 GlyRCBD介导的抗AD效应中的特征


为了探讨慢性CBD给药是否通过减少DG的神经元过度活跃来发挥其抗AD效果。研究者在DG颗粒细胞中进行全细胞膜片钳记录。结果显示,5×FAD小鼠DG颗粒细胞神经元的兴奋性增强,而慢性CBD给药显著降低了这种神经元的兴奋性。此外,在5×FAD::GlyRɑ1flox/flox小鼠的DG中, GlyR的消融显著阻断了上述CBD诱导的变化。此外,研究者还进行了多通道电生理记录和自由运动小鼠的钙成像。结果显示,CBD处理显著降低了5×FAD小鼠DG中神经元的放电率,并且大多数DG神经元在CBD给药后表现出显著的钙活性和钙瞬变率的下降。以上结果表明,CBD可以通过增强DGGlyR的功能直接降低神经元的兴奋性。

 
4 慢性CBD给药对5×FAD小鼠DG神经元兴奋性的影响

 
大麻二酚通过突触外甘氨酸受体介导的抗AD作用示意图


文章结论与讨论,启发与展望

因此,该研究发现长期给予CBD能够显著改善AD小鼠的认知功能,并减少海马区的病理。CBD主要通过增强海马DG中的抑制性突触外GlyR的功能来实现其疗效,这一作用通过降低AD小鼠DG颗粒细胞的神经过度活动来实现。这些发现不仅揭示了CBD治疗AD的潜在机制,而且强调了GlyR作为治疗AD的新靶点的重要性,为开发新的治疗策略提供了科学依据。


原文链接:https://doi.org/10.1038/s41380-024-02789-x

中国科学技术大学博士生金瑾、夏菁、罗贺义和山东第一医科大学付崇雷博士为论文共同第一作者;山东第一医科大学邹桂昌教授、中国科学技术大学熊伟教授和北京大学第六医院陆林教授为论文共同通讯作者;中国科学技术大学王香莲、毛欢欢,山东第一医科大学陈思和北京大学第六医院副研究员袁凯参与了该研究工作。该项目得到基金委,科技部和山东第一医科大学学术提升计划等项目的支持


通讯作者介绍:邹桂昌,教授,博士生导师,山东省优青,泰山学者青年专家,山东省高等学校青创团队带头人,山东第一医科大学高层次拔尖人才。2018年博士毕业于中国科学技术大学。2023年入职山东第一医科大学脑科学与类脑研究院。获中国科学院朱李月华奖和张锡钧优秀论文奖。长期从事神经精神疾病如物质成瘾、睡眠障碍和神经退行性疾病等的分子神经环路机制研究及新型药物研发工作。前期研究成果以第一/通讯作者(含共同)发表在Nature MetabolismScience AdvancesNature CommunicationsMolecular PsychiatryPNASCell Reports等国际知名期刊上,并获得多项权威杂志、综述文章的引用以及Science AdvancesTrends in Molecular Medicine、《New Scientist》等杂志的专题评述。获国家自然科学基金专项项目,面上项目(临床专项)和青年基金项目及多项省部级项目的资助,目前担任Molecular PyschiatryBiomedicine & Pharmacotherapy等杂志的审稿人。


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参考文献
1.Masters CL, Bateman R, Blennow K, Rowe CC, Sperling RA, Cummings JL. Alzheimer’s disease. Nat Rev Dis Primers. 2015;1:15056.

2.Gaugler J, James B, Johnson T, Reimer J, Solis M, Weuve J, et al. 2022 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2022;18:700–89.

3.Busche, M.A., et al., Decreased amyloid-beta and increased neuronal hyperactivity by immunotherapy in Alzheimer's models. Nature Neuroscience, 2015. 18(12): p. 1725-1727.

4.Palop, J.J., et al., Aberrant excitatory neuronal activity and compensatory remodeling of inhibitory hippocampal circuits in mouse models of Alzheimer's disease. Neuron, 2007. 55(5): p. 697-711.

5.Abate, G., D. Uberti, and S. Tambaro, Potential and Limits of Cannabinoids in Alzheimer's Disease Therapy. Biology-Basel, 2021. 10(6).

6.Xiong, Y.Y. and C.S. Lim, Understanding the Modulatory Effects of Cannabidiol on Alzheimer's Disease. Brain Sciences, 2021. 11(9).

7.Aso, E., et al., Cannabis-based medicine reduces multiple pathological processes in AbetaPP/PS1 mice. J Alzheimers Dis, 2015. 43(3): p. 977-91.

8.Martin-Moreno, A.M., et al., Cannabidiol and Other Cannabinoids Reduce Microglial Activation In Vitro and In Vivo: Relevance to Alzheimer's Disease. Molecular Pharmacology, 2011. 79(6): p. 964-973.

9.Cheng, D., et al., Long-Term Cannabidiol Treatment Prevents the Development of Social Recognition Memory Deficits in Alzheimer's Disease Transgenic Mice. Journal of Alzheimers Disease, 2014. 42(4): p. 1383-1396.

编辑︱王思珍
本文完



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