阿尔茨海默病 2024-05-24 08:50
一项新研究评估了一种新药，该药物旨在提高大脑对由阿尔茨海默病引起的变化的适应能力，在其首次人体试验中，对轻度和中度病症的患者显示出了可喜的结果。
西安大略大学
5月21日消息
阿尔茨海默病是最常见的失智症病因，全球有超过 5,500 万人受此病影响。目前，治疗阿尔茨海默病以延缓或减缓其进展的两种主要方法是针对 β-淀粉样肽（在大脑神经细胞间的空隙中形成斑块）和 tau 蛋白的积累（导致神经元损伤的缠结）。然而，这些策略只针对与阿尔茨海默病相关的一小部分生物标志物和机制。
由西安大略大学（University of Western Ontario，UWO）、斯坦福大学（Stanford University）和加州大学旧金山分校（UCSF）的研究团队领导的一项临床试验的结果最近发表在《自然-医学》（Nature Medicine）杂志上。该团队评估了一种新药，该药物旨在提高大脑对由阿尔茨海默病引起的变化的适应能力，在其首次人体试验中，对轻度和中度病症的患者显示出了可喜的结果。
研究于2024年5月17日发表在《Nature Medicine》（最新影响因子：82.9）杂志上
该药物名为 LM11A-31（它是一种具有高血脑屏障通透性的氨基酸衍生物，能阻断P75介导的细胞死亡。此外，LM11A-31还可以逆转中晚期的阿尔茨海默病小鼠模型中的胆碱能神经突营养不良），由斯坦福大学的 Frank Longo 教授和 UCSF 的 Stephen Massa 教授开发，靶向大脑细胞上的 P75 神经营养因子受体（P75NTR）。P75NTR 就像交通管理员一样，起着调节细胞存活、生长和死亡等各种过程的作用，决定着哪些信号可以通过，哪些不能通过。这种药物能增强促进细胞存活和生长的信号传递。
2020 年，该药物的开发者联系了 UWO 舒立克医学与牙科学院（Schulich School of Medicine & Dentistry）的 Taylor Schmitz 教授和神经科学博士研究生 Hayley Shanks，以分析他们 2A 期临床试验的结构 MRI 数据。他们的分析最终扩展到包括正电子发射断层扫描（PET）和脑脊液数据。
尽管该试验的主要目的是评估轻至中度阿尔茨海默病患者对该药物的安全性和耐受性，但研究人员还收集了多种脑部病理标志物，以评估与安慰剂相比，在基线测试和随访测试之间，药物是否影响了疾病的进展。该临床试验达到了其显示安全性和耐受性的主要目标。
西安大略大学的研究团队主导了此次试验的分析。尽管临床试验周期相对较短，只有 26 周，但他们证明了该药物在多个指标上减缓了疾病的进展。
“在 2A 期临床试验中，目标是证明药物不会引起毒性副作用，”主要作者 Schmitz 说。
研究人员希望即使在疾病后期应用该药物，也能对患者产生益处。目前的治疗方法，如 β-淀粉样单克隆抗体试图清除大脑中的 β-淀粉样蛋白，但对阿尔茨海默病晚期的患者效果并不理想，因为 β-淀粉样蛋白已经对神经元造成了显著损害。
“这种药物之所以令人兴奋，是因为它直接影响神经元的存活能力。它促进了神经元的整体完整性、分支以及突触（神经元相互连接和通信的地方），” Shanks 说，“在动物模型中，该药物被证明可以保护这些神经元或逆转对这些神经元的损伤，这转化为行为上的改善，几乎使神经元恢复到健康状态。”
Hayley Shanks 博士
这项临床试验代表了经过 10 年临床前工作后，首次在人类疾病患者群体中针对 P75 神经营养因子受体进行靶向治疗。该试验在欧洲五个国家进行，涉及 242 名轻至中度阿尔茨海默病患者。
“我们还观察到炎症生物标志物的变化。该药物减缓了脑脊液中这种炎症标志物的增加，” Schmitz 说，“这一点很重要，因为过去五年里，炎症已成为理解阿尔茨海默病的关键因素。”
AD易感脑区灰质体积和葡萄糖代谢的纵向变化。a，通过协方差模型的因子混合效应分析，检查了治疗（药物或安慰剂）和时间（治疗前或治疗后）之间的双向交互作用。b，蒙特卡洛模拟确定，与随机模拟数据相比，在sMRI和PET中，表现出与假设一致效应与假设不一致效应的体素比率显著更高
早期看到这样的结果具有重大意义且充满希望。大多数阿尔茨海默病治疗药物的三期临床试验大约需要两年时间，而在最新临床试验中使用的六个月间隔内，通常看不到这种程度的进展。Schmitz 解释说，在这项二期临床试验中，在六个月内从脑脊液中获取的两种突触生物标志物发生了显著变化。
“这增强了我们的信心，即我们看到的是真实的结果，而不是假阳性，” Shanks 补充道。
在西安大略大学，目前正在进行进一步的研究，以利用最先进的阿尔茨海默病动物模型结合罗布茨功能和代谢映射中心新的 15.2 特斯拉 MRI 进行高分辨率脑部成像来检查该药物。这些研究将通过提供关于在疾病的哪个阶段开始治疗最好以及某些阿尔茨海默病风险基因是否会影响治疗效果的信息，帮助提高大型人体临床试验的效率和有效性。
“该研究的一个重要部分是大脑影像和生物标志物领域的多个独立专家的合作。特别有趣的是，这种治疗方法似乎参与了脑细胞间突触连接的基本恢复机制和完整性，” Longo 说，“我们期待能够启动一项更大的临床试验，以进一步测试对认知和生活质量的影响。”
如果未来试验证明有效，这种药物将有助于减缓广泛患者的阿尔茨海默病进展，因为其对多种不同类型的病理具有影响、易于获取（口服）且没有潜在的有害副作用。
创立于1878年的加拿大西安大略大学
参考文献
Source：University of Western Ontario
Western-led analysis shows potential in new Alzheimer’s treatment
Results from first human clinical trial offer promising early results for new Alzheimer's treatment
Reference：
Shanks, H.R.C., Chen, K., Reiman, E.M. et al. p75 neurotrophin receptor modulation in mild to moderate Alzheimer disease: a randomized, placebo-controlled phase 2a trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02977-w
