热死了？快，开空调！Nature研究：温度调低抑制多种癌症生长，随文附上维持良好睡眠的最适宜温度设定
iNature 2024-06-11 08:57 河南
葡萄糖摄取对癌细胞的糖酵解至关重要，并且参与脂肪组织的非颤抖性产热。大多数癌症通过糖酵解来获取能量，以支持其无限的生长、侵袭和转移。通过寒冷和药物激活棕色脂肪组织（BAT）的产热代谢会促进脂肪细胞的血糖摄取。然而，BAT激活所伴随的全球代谢变化对肿瘤生长的功能性影响尚不清楚。
2022年8月3日，来自瑞典卡罗林斯卡学院的华人科学家曹义海教授团队在Nature发表题为“Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism”的研究论文，该研究展示了将携带肿瘤的小鼠暴露于寒冷条件下显著抑制了多种类型实体肿瘤的生长，包括临床上无法治疗的癌症如胰腺癌。从机制上讲，寒冷诱导的BAT激活显著降低了血糖，并阻碍了癌细胞中基于糖酵解的代谢。在寒冷暴露下移除BAT并喂养高糖饮食会恢复肿瘤生长，而Ucp1基因的缺失——BAT产热的关键介质——则消除了寒冷触发的抗癌效果。
在一项试点人类研究中，轻微的寒冷暴露激活了健康人和一名癌症患者体内大量的BAT，并减轻了肿瘤组织的葡萄糖摄取。这些发现提供了一种前所未有的癌症治疗概念和范式，使用一种简单有效的方法。作者预期通过寒冷暴露和任何其他方式（如药物和设备）激活BAT，单独或与其他抗癌疗法结合，将提供一种有效治疗各种癌症的通用方法。
代谢改变是癌症的标志之一，恶性细胞常常重新编程代谢以促进其生长、增殖、迁移和存活。大多数癌症共同具有的代谢改变特征是高葡萄糖摄取，通过发酵代谢生成乳酸。在有氧条件下，癌细胞利用葡萄糖发酵-乳酸途径以生成ATP形式的能量。这种与癌症相关的有氧糖酵解，即Warburg效应，是一种低效的ATP生成途径。与线粒体呼吸相比，Warburg效应是能量生产的默认途径，通过有氧糖酵解每个葡萄糖分子仅生成两个ATP分子。然而，相对于健康细胞线粒体中葡萄糖的完全氧化，肿瘤细胞中的葡萄糖基有氧糖酵解速度加快了10至100倍。实际上，超过70%的人类癌症显示出糖酵解基因的放大表达。高有氧糖酵解率导致癌细胞从肿瘤微环境（TME）中摄取更多的葡萄糖并产生大量乳酸。葡萄糖摄取是有氧糖酵解的限速步骤，通过癌细胞膜中的葡萄糖转运蛋白（GLUTs）介导。随着肿瘤生长，缺氧变得明显，缺氧通过缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）触发的转录调控上调GLUT1，这是癌细胞中主要表达的GLUT。有氧糖酵解为大分子生物合成提供了丰富的代谢中间体，包括核苷酸底物核糖-5-磷酸和甘氨酸以及脂质底物甘油。细胞内乳酸积累通过质子耦联的单羧酸转运蛋白排出，导致TME中的高度酸中毒。棕色脂肪组织（BAT）是一种通过产生热量进行能量消耗的特化组织。寒冷适应、饮食和药物触发的交感神经激活诱导BAT激活以及白色脂肪组织（WAT）向棕色样表型的转变。相应地，激活的BAT和棕化的WAT通过非颤抖性产热（NST）产生热量，这由线粒体内膜上表达的解偶联蛋白1（UCP1）介导。越来越多的证据表明葡萄糖对BAT产热有贡献，Glut1和Glut4或己糖激酶（糖酵解的初始酶）的基因敲除显著损害了代谢功能。BAT介导的NST是减少体重和改善肥胖和糖尿病动物代谢功能的有效能量消耗机制。由于成人体内存在大量的BAT组织，推测激活BAT产热将为治疗肥胖和2型糖尿病提供有吸引力的方法。![]()
在健康个体和癌症患者暴露于轻度寒冷时BAT的激活（图源自Nature）
在此，作者展示了由寒冷适应诱导的BAT激活显著抑制了各种实体肿瘤的生长，这依赖于UCP1产热。移除BAT和Ucp1基因敲除在寒冷暴露下恢复了肿瘤生长速率。作者提供了NST触发肿瘤抑制的机制见解。最后，作者提供了轻度寒冷暴露激活健康成人和一名癌症患者BAT的初步发现。寒冷暴露还显著减少了人类肿瘤中的葡萄糖摄取。作者的发现为癌症治疗提供了一个概念，并将为癌症患者带来显著的临床益处。此前，一项来自北京工业大学的研究探索了季节交替期间自然通风的卧室环境对人体主观感受和睡眠质量的影响。研究人员调查了104 名居住在北京城区的健康受试者，记录了他们的卧室环境参数，包括温度、相对湿度、二氧化碳(CO2)浓度，以及主观睡眠质量及环境评价等。研究结果表明，清醒状态（睡前）的中性温度（描述人体在特定环境温度下维持体温平衡而无需过多生理努力的理想状态）为 23.8°C，而睡眠状态的中性温度为 26.5°C。此外，研究还发现睡前温度与睡眠时深度睡眠时间的比例呈正相关。https://doi.org/10.1038/s41586-022-05030-3
