发情周期分期影响乳腺肿瘤对化疗的敏感性
扩展数据图 2 发情期肿瘤细胞的发情周期依赖性增殖可以在 MMTV-Wnt1 肿瘤模型中重现。
乳腺癌对新辅助化疗 （NAC） 的反应差异很大，即使肿瘤属于相同的分子或组织学亚型1.在这里，我们将发情周期确定为造成这种异质性的重要因素。在三种乳腺癌小鼠模型中，与发情期开始治疗相比，在发情期开始治疗时，我们对 NAC 的反应降低。在人类患者的回顾性绝经前队列中观察到类似的发现。从机制上讲，二发情期表现出全身性和局部性变化，包括 与化疗耐药相关的经历上皮到间充质转变的细胞数量增加， 肿瘤血管直径减小，表明药物敏感性和递送的潜在限制。此外，巨噬细胞的存在增加，以前与化疗耐药诱导有关，表征了发情期。虽然 NAC 破坏了发情周期，但这种巨噬细胞患病率升高持续存在，巨噬细胞的耗竭减轻了在发情期间开始治疗时观察到的治疗反应降低。我们的数据共同证明发情周期是决定化疗敏感性的关键 infradian 节律，值得未来的临床研究利用最佳治疗开始时机来增强化疗结果。
图 1：MMTV-PyMT 肿瘤发情期肿瘤细胞的发情周期依赖性增殖。
机身包含多个内部计时时钟，以应对振荡的环境变化，例如光线和温度的变化。在 24 小时内，生理适应由有据可查的昼夜节律精心编排6.对于超过 24 小时的周期，身体包含明显的 infradian 节律7.月经周期及其小鼠等价物发情周期是这种 infradian 节律的典型例子，它调节女性受孕期和非受孕期的交替期。这个发情/月经周期受下丘脑-垂体-性腺轴产生的波动激素水平的调节。这些荷尔蒙波动伴随着局部改变，例如子宫和乳腺组织的重塑，以及全身性改变，例如体温变化、血管扩张和收缩，以及免疫景观的差异8、9、10.调节大规模周期性改变的内部节律使身体能够适应内部和外部变化，可能包括对治疗的反应。
新辅助化疗 （NAC） 目前提供给局部晚期乳腺癌 （BC） 患者，以消除潜在的微转移，以及在接受保乳手术前从原发肿瘤缩小中受益的患者.然而，NAC 的有效性是高度异质的，即使对于具有相同分子或病理亚型的肿瘤也是如此。这种变化促使我们探索发情/月经周期是否可以部分解释 NAC 有效性的差异。在月经周期的不同阶段，乳腺小叶的上皮经历重大的组织学变化.在小鼠乳腺上皮中观察到类似的形态变化，包括发情周期中肺泡芽的形成和消退.然而，是否在健康的导管中观察到细胞更新的这些不同阶段仍有待确定在肿瘤中维持。此外，尚不清楚发情/月经周期中的这些局部或全身变化是否可以成为观察到的响应 NAC 异质性的来源，以及是否可以利用它们来改善 NAC 治疗结果。
