FBP1 控制肝癌从衰老的 MASH 肝细胞进化
肝细胞癌 （HCC） 起源于被病毒或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 （MASH） 损伤的肝脏中经历代偿性增殖的分化肝细胞.虽然增加了 HCC 风险，MASH 触发 p53 依赖性肝细胞衰老，我们发现这与高营养诱导的 DNA 断裂平行。如何绕过这种肿瘤抑制反应以允许致癌诱变并启用 HCC 进化以前尚不清楚。
在这里，我们确定了糖异生酶果糖-1,6-二磷酸酶 1 （FBP1） 是一个 p53 靶标，它在衰老样 MASH 肝细胞中升高，但在大多数人 HCC 中通过启动子高甲基化和蛋白酶体降解而受到抑制。FBP1 首先在代谢应激的癌前病变相关肝细胞和 HCC 祖细胞中下降，与 AKT 和 NRF2 的促瘤激活平行。
通过加速 FBP1 和 p53 降解，AKT 和 NRF2 增强了先前衰老的 HCC 祖细胞的增殖和代谢活性。在小鼠和人类中起作用的衰老逆转和支持增殖的 NRF2-FBP1-AKT-p53 代谢开关也增强了 MASH 到 HCC 进展所需的 DNA 损伤诱导的体细胞突变的积累。
