EMBO Rep | 王旭课题组发现去泛素化酶YOD1抑制结肠炎的新机制

学术 2024-10-09 14:30 四川

炎症性肠病（IBD）是一类因免疫失衡引起的慢性炎症性肠道疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），其主要症状包括腹痛、腹泻、血便和体重减轻【1,2】。近年来，中国乃至全球的IBD发病率不断上升，且目前临床上尚未找到有效根治IBD的治疗方案【3,4】。深入探寻肠道免疫微环境稳态的调控机制可能有助于开发新的治疗策略。泛素化是一种重要的蛋白质翻译后修饰，广泛参与炎症反应的调节，许多证据表明去泛素化酶在炎症性肠病的发生发展中发挥关键作用【5】。去泛素化酶YOD1可调控病毒感染、肿瘤发生等【6】，但其在肠道炎症性疾病中的作用及调控机制目前尚不清楚。

近日，温州医科大学/瓯江实验室王旭课题组在EMBO Reports上发表题为YOD1 sustains NOD2-mediated protective signaling in colitis by stabilizing RIPK2的研究论文。该论文揭示了YOD1在炎症性肠病中的保护作用。其中，YOD1主要在巨噬细胞中通过促进NOD2介导的生理性炎症而发挥作用。从具体机制来看，YOD1可以剪切NOD2下游关键信号分子RIPK2上的K48多聚泛素化链，阻止其蛋白降解，从而增强NOD2信号传导。

该课题组发现YOD1在人类和小鼠炎症活跃的结肠组织中表达下调，此外，在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，YOD1缺失会导致小鼠对结肠炎易感性增强。小鼠骨髓移植实验证实髓系细胞表达的YOD1对抑制结肠炎起着不可或缺的作用。进一步的机制探寻发现YOD1敲除会降低巨噬细胞中NOD2信号通路的活化，并通过生物质谱以及免疫共沉淀等技术确定了RIPK2是YOD1发挥作用的底物蛋白。

综上，该研究揭示了去泛素化酶YOD1通过去除RIPK2上的K48多聚泛素链而促进巨噬细胞中NOD2信号通路的活化，进而抑制结肠炎发生发展的新功能和新机制（图1）。该研究表明干预YOD1-RIPK2信号轴可能是治疗炎症性肠病的有效途径，为炎症性肠病的防治提供了潜在的干预靶点。

图1：去泛素化酶YOD1抑制结肠炎的作用机制示意图

瓯江实验室科研助理申江云为该论文的第一作者，温州医科大学附属第一医院阮静主治医师和温州医科大学/瓯江实验室王旭研究员为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44319-024-00276-6

王旭课题组围绕泛素化修饰与炎症性疾病机制开展了一系列研究工作，解析了去泛素化酶在多种炎症性疾病中的功能和分子机制，近5年以通讯或共同通讯作者在EMBO J（2019）、Cell Mol Immunol（2021）、Trends Mol Med（2022）、Circ Res（2023）、Adv Sci（2023）等期刊发表论文。诚聘博士后，提供优良的科研环境和有竞争力的薪酬（年薪≥45万元人民币），有意向者请将个人简历进行投递，应聘理由请注明“博士后+姓名”。

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制版人：十一

参考文献

1. Hodson, R., Inflammatory bowel disease. Nature, 2016. 540(7634): p. S97.

2. Kobayashi, T., et al., Ulcerative colitis. Nature Reviews. Disease Primers, 2020. 6(1): p. 74.

3. Kontola, K., et al., Increasing Incidence of Inflammatory Bowel Disease, with Greatest Change Among the Elderly: A Nationwide Study in Finland, 2000-2020. Journal of Crohn's & Colitis, 2023. 17(5): p. 706-711.

4. Keyashian, K., et al., Comparative Incidence of Inflammatory Bowel Disease in Different Age Groups in the United States. Inflammatory Bowel Diseases, 2019. 25(12): p. 1983-1989.

5. Ruan, J., et al., Ubiquitin-modifying enzymes as regulators of colitis. Trends In Molecular Medicine, 2022. 28(4): p. 304-318.

6. Liu, C., et al., The Otubain YOD1 Suppresses Aggregation and Activation of the Signaling Adaptor MAVS through Lys63-Linked Deubiquitination. Journal of Immunology (Baltimore, Md. : 1950), 2019. 202(10): p. 2957-2970.

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