Nat Immunol | IL-10和PD-1双重阻断可实现抗逆转录病毒疗法中断后病毒载量的长期控制

学术 2024-10-12 14:31 四川

撰文 | Qi

抗逆转录病毒疗法（antiretroviral therapy, ART）不能治愈人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，由于长寿命细胞储存库的存在，病毒载量（VL）通常会在治疗中断后反弹【1, 2】。研究表明由于先天免疫功能失调和中央记忆T细胞（T_CM）分化为效应T细胞过程受损，导致病毒清除缺陷并伴随血浆白细胞介素10（IL-10）水平升高【3】，而来自IL-10^−/−小鼠的T淋巴细胞表现出高度激活的表型，表达抗病毒细胞因子并响应同源抗原脱颗粒，提示IL-10阻断可改善细胞毒性T细胞反应并有助于清除慢性病毒感染【4】。此外，在HIV感染中，体外阻断IL-10Ra会增加CD4+T细胞IFNγ的分泌并恢复HIV特异性T细胞的多功能性【5】。最近，人们在恒河猴中发现IL-10通过多种机制在维持猿猴免疫缺陷病毒（SIV）储存库中发挥关键作用，包括上调生存信号和增强共抑制受体（co-IR, 如PD-1）的表达【6, 7】。由此可见，IL-10和PD-1协同可抑制慢性病毒感染中的T细胞活化、分化和效应功能。

近日，来自美国埃默里大学医学院的Rafick P. Sekaly团队在Nature Immunology杂志上发表了一篇题为Dual blockade of IL-10 and PD-1 leads to control of SIV viral rebound following analytical treatment interruption的文章，他们证明ART治疗中断后的恒河猴在接受抗IL-10和抗PD-1联合疗法后可实现对SIV反弹的持久控制，治疗中断前促炎细胞因子的诱导、淋巴结中效应CD8+T细胞的增殖以及CD4+T细胞中BCL-2表达的减少可预测病毒反弹的控制，治疗中断后接受联合疗法的恒河猴血液和淋巴结中表达TCF-1的记忆T细胞以及SIV特异性CD4+和CD8+T细胞的较高频率相关与较低的病毒载量相关，这些发现为ART停止后实现HIV或SIV的长期控制提供了思路。

28只感染SIV的的恒河猴在接受ART 14个月后被随机分为三组，8只对照、10只接受aIL-10，另10只接受aIL-10和aPD-1。从中断治疗（ATI）后4周开始，10只联合治疗组中的9只将病毒载量（VL）控制在显著低于对照组的水平，40周时，2只联合组恒河猴仍完全控制VL，3只呈中间水平（<8000拷贝/毫升），对这3只重新给药后，VL立即下降至不可检测水平（<40拷贝/毫升）并一直维持至ATI后第64周，提示联合治疗诱导病毒血症的长期控制。

ATI前，该团队观察到联合治疗组的恒河猴淋巴结内CD4+T细胞和CD4+T_CM中具有抗凋亡作用的BCL-2水平显着降低，与ATI后24周较低的淋巴结内细胞相关病毒RNA（CA-vRNA）水平相关。通过对恒河猴血浆中28种细胞因子和趋化因子的分析发现联合组的促炎细胞因子在ATI前升高，也与ATI后24周的淋巴结CA-vRNA水平呈负相关。此外，联合组恒河猴淋巴结中活化的CD8+T细胞的频率升高，且表现出终末分化表型（TCF-1−CD101+）并表达效应T细胞标记物（即T-bet、ID2、GrzB、CX3CR1）。干细胞样记忆T细胞（TCF-1+）在遭遇同源抗原时会迅速扩增并分化成效应T细胞，该团队评估了当在体外暴露于SIV-Gag肽库时T细胞产生关键细胞因子如IFNγ、TNFα等的能力。在ATI后24周，Gag刺激诱导了联合组淋巴结中产生IFNγ、IL-2和TNFα的SIV特异性CD4+T细胞频率显着升高，而在其他两组不存在或产生效力较低，提示联合治疗可增强ATI后SIV特异性T细胞的维持。

综上，这项工作证明IL-10和PD-1两种途径的阻断能使感染SIV的恒河猴在治疗中断后至少24周实现持久有效的病毒载量控制，虽然该组合疗法存在潜在的副作用，但也为后续进一步优化干预措施提供了思路。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41590-024-01952-4

制版人：十一

参考文献

1. Pourcher, V., Gourmelen, J., Bureau, I. & Bouee, S. Comorbidities in people living with HIV: an epidemiologic and economic analysis using a claims database in France. PLoS ONE 15, e0243529 (2020).

2. Galvez, C. et al. Atlas of the HIV-1 reservoir in peripheral CD4 T cells of individuals on successful antiretroviral therapy. mBio. 12, e0307821 (2021).

3. Tian, Y., Mollo, S. B., Harrington, L. E. & Zajac, A. J. IL-10 regulates memory T cell development and the balance between Th1 and follicular Th cell responses during an acute viral infection. J. Immunol. 197, 1308–1321 (2016).

4. Pitt, J. M. et al. Blockade of IL-10 signaling during bacillus Calmette-Guerin vaccination enhances and sustains Th1, Th17, and innate lymphoid IFN-gamma and IL-17 responses and increases protection to Mycobacterium tuberculosis infection. J. Immunol. 189, 4079–4087 (2012).

5. Wilson, E. B. & Brooks, D. G. The role of IL-10 in regulating immunity to persistent viral infections. Curr. Top. Microbiol Immunol. 350, 39–65 (2011).

6. Fromentin, R. et al. CD4+ T cells expressing PD-1, TIGIT and LAG-3 contribute to HIV persistence during ART. PLoS Pathog. 12, e1005761 (2016).

7. Trautmann, L. et al. Upregulation of PD-1 expression on HIV-specific CD8+ T cells leads to reversible immune dysfunction. Nat. Med. 12, 1198–1202 (2006).

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